江 勇

(皖西衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院藥學(xué)系，安徽 六安 237005)

作為臨床廣泛使用的廣譜抗癲癇藥物，丙戊酸鈉安全范圍較窄、個(gè)體差異大、治療指數(shù)低，且容易受到藥物聯(lián)用的影響，因此需要對(duì)其聯(lián)用時(shí)觀察藥物化學(xué)特性即監(jiān)測(cè)血藥濃度[1-2]。而碳青霉烯類(lèi)藥物則是抗菌譜廣的非典型β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物，具有毒性低、活性強(qiáng)等特點(diǎn)[3-5]。臨床上經(jīng)常將丙戊酸鈉與碳青霉烯類(lèi)藥物聯(lián)用，但有產(chǎn)生不良后果的可能，諸多文獻(xiàn)表明碳青霉烯類(lèi)藥物能夠降低丙戊酸鈉的血藥濃度[6]，本研究則是通過(guò)前瞻性設(shè)計(jì)，納入研究病例，分析兩者之間的藥物化學(xué)特性以及聯(lián)用后丙戊酸鈉的血藥濃度變化特點(diǎn)，從而為臨床上給予合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選六安市第二人民醫(yī)院2015年10月—2016年10月在住院并聯(lián)用丙戊酸鈉和碳青霉烯類(lèi)藥物的患者，納入研究的患者來(lái)源于我院重癥醫(yī)學(xué)科和神經(jīng)外科。本研究設(shè)計(jì)通過(guò)了醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。篩選標(biāo)準(zhǔn)：(1)使用丙戊酸鈉聯(lián)用碳青霉烯類(lèi)藥物患者；(2)患者病例信息完整、詳細(xì)；(3)患者簽署知情同意書(shū)。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)沒(méi)有同時(shí)使用碳青霉烯類(lèi)和丙戊酸鈉的患者；(2)病例數(shù)據(jù)不完整的患者；(3)聯(lián)用了苯妥因鈉、卡馬西平、苯巴比妥等其它可能影響丙戊酸鈉血藥濃度的藥物；(4)嚴(yán)重的肝腎功能不全患者；(5)血樣檢測(cè)異?；颊?。最后篩選納入了12例患者。

1.2 方法

1.2.1臨床給藥 具體給藥時(shí)間界定為聯(lián)用碳青霉烯類(lèi)藥物前、期間和停用后，依據(jù)患者臨床指征用藥，丙戊酸鈉鼻飼，賽諾菲(杭州)制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010595(規(guī)格：0.5 g*30片)。碳青霉烯類(lèi)為靜滴，采用注射用美羅培南(美平)，住友制藥(蘇州)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140169(規(guī)格：0.5 g*10瓶)。嚴(yán)格按照醫(yī)囑給藥，嚴(yán)格控制給藥間隔和給藥時(shí)間。

1.2.2采血 根據(jù)醫(yī)院實(shí)際，建立標(biāo)準(zhǔn)采血方法，在早晨6：00采集靜脈血3 ml。

1.2.3血藥濃度監(jiān)測(cè) 監(jiān)測(cè)的時(shí)間點(diǎn)，聯(lián)用藥物前5天監(jiān)測(cè)2次，聯(lián)用時(shí)監(jiān)測(cè)3次，聯(lián)用后的第1、3、5、7、14天檢測(cè)5次。監(jiān)測(cè)時(shí)間整體上分為3個(gè)階段，即聯(lián)用前、期間、聯(lián)用后，具體根據(jù)患者實(shí)際情況調(diào)整，進(jìn)一步研究時(shí)，方法同上。

1.2.4血藥濃度檢測(cè) 丙戊酸鈉血藥濃度檢測(cè)采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法(CLIA)[8]，具體儀器為雅培ARCHITECT120000SR型化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，首先吸取血清20 μl加入反應(yīng)杯中，同時(shí)加入丙戊酸鈉抗體標(biāo)記的磁微粒，再加入固定相試劑(吖啶酯標(biāo)記的丙戊酸結(jié)合物)，孵育20 min，然后進(jìn)行分離和提取，利用濃縮清洗緩沖液25 ml清洗反應(yīng)杯，最后加入100 ml H2O2，混勻讀數(shù)，再加入堿性洗液(NaOH) 300 μl，激發(fā)化學(xué)發(fā)光反應(yīng)，以相對(duì)發(fā)光單位表示，用相光強(qiáng)度/丙戊酸鈉含量表示相對(duì)發(fā)光單位。該方法較成熟，可靠性強(qiáng)，檢測(cè)線性范圍2.0～150.0 μg/ml (r=0.986) ，靈敏度≤2.0 μg/ml，平均回收率98.0%～103.0%。

2 結(jié) 果

2.1 丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果

納入的患者除2例刪失外，共成功監(jiān)測(cè)到10組數(shù)據(jù)。根據(jù)本研究方法測(cè)定丙戊酸鈉血藥濃度，根據(jù)其濃度變化特點(diǎn)，患者給藥時(shí)間相關(guān)變化情況如表1和圖1所示。

表1 丙戊酸鈉聯(lián)用美羅培南血藥濃度變化特點(diǎn)

圖1 丙戊酸鈉聯(lián)用美羅培南血藥濃度變化曲線

2.2 丙戊酸鈉給藥劑量調(diào)整與血藥濃度變化

結(jié)合患者實(shí)際，根據(jù)研究設(shè)計(jì)，篩選合適病例進(jìn)一步檢測(cè)丙戊酸鈉血藥濃度。在聯(lián)用碳青霉烯類(lèi)藥物之后出現(xiàn)了血藥濃度下降，為了提高丙戊酸鈉的血藥濃度，降低患者癲癇發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，從而采用增加丙戊酸鈉給藥劑量的方法，仍然按照原來(lái)的給藥方式和劑型，監(jiān)測(cè)血藥濃度，本研究共監(jiān)測(cè)臨床病例4例，其中美羅培南3例，丙戊酸鈉給藥劑量進(jìn)行了調(diào)整，調(diào)整后2例患者丙戊酸鈉血藥濃度有所回升，1例保持不變；亞胺培南1例，調(diào)整后丙戊酸鈉血藥濃度增加。監(jiān)測(cè)具體結(jié)果如表2所示。

表2 丙戊酸鈉給藥劑量調(diào)整前后血藥濃度變化情況

3 討 論

本文通過(guò)前瞻性研究，根據(jù)丙戊酸鈉聯(lián)用碳青霉烯類(lèi)藥物之后丙戊酸鈉血藥濃度變化及藥物化學(xué)特點(diǎn)調(diào)整給藥劑量，為臨床用藥提供依據(jù)。

3.1 血藥濃度降低程度

根據(jù)表1 和圖1可知，在丙戊酸鈉聯(lián)用美羅培南和亞胺培南期間，碳青霉烯類(lèi)藥物使得丙戊酸鈉血藥濃度從(37.9±6.1)μg/ml下降到(6.6±2.9)μg/ml，下降幅度為(80.3±19.3)%，研究結(jié)果表明碳青霉烯類(lèi)藥物和丙戊酸鈉聯(lián)用后導(dǎo)致血藥濃度顯著下降，但是并未見(jiàn)到升高或者變化不顯著的病例，使得臨床患者在聯(lián)用后增加了癲癇風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》2015版指出，因丙戊酸鈉與碳青霉烯類(lèi)藥物聯(lián)用之后，導(dǎo)致藥物化學(xué)特性降低了丙戊酸鈉血藥濃度，增加了癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 血藥濃度降低時(shí)間

從本研究實(shí)際情況分析，兩種藥物聯(lián)用之后，丙戊酸鈉血藥濃度開(kāi)始下降的時(shí)間為(1.2±0.3)d，說(shuō)明兩者聯(lián)用之后效應(yīng)開(kāi)始出現(xiàn)，在聯(lián)用4 d后血藥濃度降至穩(wěn)態(tài)低值，說(shuō)明這兩種藥物之間的藥理作用是逐漸產(chǎn)生的，但是其作用機(jī)制尚不明確，有研究者從藥物化學(xué)角度分析可能是碳青霉烯類(lèi)藥物對(duì)丙戊酸鈉的藥動(dòng)學(xué)如代謝、吸收和排泄等產(chǎn)生影響[9-10]。也有研究者認(rèn)為碳青霉烯類(lèi)藥物可以增強(qiáng)丙戊酸鈉在肝臟上的糖苷化，在一定程度上影響藥物的轉(zhuǎn)化[11]。由此導(dǎo)致了丙戊酸鈉血藥濃度的波動(dòng)。

3.3 血藥濃度恢復(fù)時(shí)間

根據(jù)不同個(gè)體患者情況的不同，在停用碳青霉烯類(lèi)藥物后，丙戊酸鈉血藥濃度增加，并且恢復(fù)到了聯(lián)用前水平，但是恢復(fù)的時(shí)間有顯著差異，平均恢復(fù)時(shí)間為(9.7±2.3)d，主要原因是碳青霉烯類(lèi)藥物在機(jī)體內(nèi)發(fā)生作用后，逐漸消解轉(zhuǎn)化直至濃度降低，減少并消除了對(duì)丙戊酸鈉在藥動(dòng)學(xué)上的影響。同時(shí)，在恢復(fù)期間，丙戊酸鈉始終處于較低的血藥水平，發(fā)揮作用有限，因此碳青霉烯類(lèi)藥物對(duì)丙戊酸鈉血藥濃度的影響不僅在聯(lián)用期間，更是持續(xù)到停用后10 d左右，因此在臨床上需要特別注意。

3.4 給藥劑量調(diào)整前后血藥濃度變化

隨著丙戊酸鈉血藥濃度的持續(xù)降低，本研究選擇合適的患者進(jìn)行繼續(xù)檢測(cè)，為防止癲癇發(fā)作，采用了增加丙戊酸鈉給藥劑量的方案，假設(shè)給藥劑量與血藥濃度之間存在線性關(guān)系，原血藥濃度低值接近20 μg/ml，要達(dá)到40 μg/ml以上的有效閾值，需要給藥劑量增加100%以上，但因丙戊酸鈉給藥量最大值不超過(guò)30 mg/(kg·d)，因此給藥劑量在50%～100%比較合適。從后續(xù)監(jiān)測(cè)結(jié)果可以看出，調(diào)整丙戊酸鈉給藥劑量后，給藥量平均增加60.0%，血藥濃度增加16.6%，效果并不顯著，說(shuō)明給藥濃度與劑量相關(guān)性不大，而與機(jī)體內(nèi)在相互作用有關(guān)。

綜上所述，基于臨床用藥中丙戊酸鈉和碳青霉烯類(lèi)藥物均為廣譜應(yīng)用藥物，因此實(shí)際應(yīng)用中出現(xiàn)聯(lián)用的情況比較多，本研究通過(guò)檢測(cè)聯(lián)用后的給藥劑量和血藥濃度，詳細(xì)展示了聯(lián)用及調(diào)整后丙戊酸鈉血藥濃度的化學(xué)特點(diǎn)和變化趨勢(shì)。研究結(jié)果表明，碳青霉烯類(lèi)藥物可致丙戊酸鈉血藥濃度顯著降低，兩者不宜聯(lián)用，以確保臨床用藥安全有效。可以改成其他用藥方案，比如篩選出癲癇高?；颊呷后w[12]，將丙戊酸鈉替換為卡馬西平等抗癲癇藥物，或者將碳青霉烯類(lèi)藥物替換為其它藥物。