(山東省泰山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肺病科,山東 泰安 271000)

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)定義為局限于肺部的一種慢性纖維間質(zhì)性肺炎的特殊類型，外科手術(shù)活檢檢查呈現(xiàn)有普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia,UIP)的組織學(xué)改變。IPF病因不明，吸煙、環(huán)境暴露、微生物因素、胃-食管反流被認(rèn)為是IPF的高危因素。主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難，伴有刺激性干咳。肺功能主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙。治療尚無一致的意見，治療方法缺乏且效果差[1]，一直是呼吸系統(tǒng)疾病診治的難點(diǎn)。2012年，陶凱教授基于多年治療肺間質(zhì)纖維化經(jīng)驗總結(jié)本病病機(jī)為“虛、瘀、痰、熱”并提出“中藥湯劑聯(lián)合中成藥靜脈滴注”的中醫(yī)綜合療法治療本病[2]，取得良好療效。本研究采用中醫(yī)綜合療法對特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的療效進(jìn)行了觀察，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

32例特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者全部來自2015年1月起至2017年12月在我院門診與住院治療的患者，均有糖皮質(zhì)激素使用史且療效反應(yīng)差。其中男性13例，女性19例，年齡34～80歲，平均(46.26±8.33)歲；病程4個月～3年，平均(11.35±4.36月)；中醫(yī)治療時間4～18月，平均(8.25±4.82月)。設(shè)計采用治療前后自身對照方法。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合2011年美國胸科學(xué)會和歐洲呼吸學(xué)會(ATS/ERS)聯(lián)合共識無外科肺活檢資料IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 治療及觀察方法

1.3.1治療方法 采用中藥自擬方“止咳化痰湯”口服(炙麻黃9 g、杏仁9 g、桃仁9 g、川貝6 g、瓜蔞18 g、黃芩12 g、金銀花24 g、連翹9 g、厚樸6 g、前胡9 g、桔梗12 g、半夏12 g、丹參12 g、蘆根15 g、紫蘇葉9 g、甘草6 g、菊花12 g、川芎15 g、葛根18 g。加減：伴發(fā)熱，加柴胡；氣虛，加黨參、黃芪、牛大力)，每日1劑，配合每月靜脈滴注益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、清熱化痰中藥針劑(生脈注射液50 ml，香丹注射液20 ml，痰熱清注射液20 ml)7天。治療過程中不增加激素用量，原來口服激素的，維持原劑量或逐漸減量。以1個月為1療程，治療3個療程后評價療效。

1.3.2觀察方法 每月復(fù)診，治療過程中出現(xiàn)IPF急性加重等嚴(yán)重心肺疾病建議住院診治(住院期間不停服中藥湯劑)，IPF急性加重病情穩(wěn)定后可繼續(xù)服用中藥治療。治療及隨訪過程中，若出現(xiàn)肺癌、死亡、嚴(yán)重不良反應(yīng)或患者主動拒絕使用中藥或不適合使用中藥治療等情況，立即中止試驗，并記錄上述情況發(fā)生時間、原因等。

1.3.3觀察指標(biāo) ①血清涎液化糖鏈抗原(KL-6)檢測；②6分鐘步行試驗(6MWT)； 胸部高分辨率CT(high resolution CT，HRCT)掃描及HRCT肺纖維化評分[3]；④肺功能檢查；⑤安全性指標(biāo)：肝功、腎功、血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照2002年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的“特發(fā)性肺(間質(zhì))纖維化診斷和治療指南(草案)”評價標(biāo)準(zhǔn)[4]評為反應(yīng)良好或改善(有效)、反應(yīng)差或治療失敗(無效)。因該標(biāo)準(zhǔn)中尚無痊愈及穩(wěn)定標(biāo)準(zhǔn)，我們擬定痊愈：臨床癥狀體征消失，肺功能和肺部CT恢復(fù)正常，活動能力同正常人；穩(wěn)定：臨床癥狀、體征穩(wěn)定， 肺功能指標(biāo)用力肺活量(TLC)、肺總量(FVC)上升幅度<10%,下降幅度<15%,一氧化碳彌散量(carbon monoxide diffusing capacity，DLCO)變動幅度(上升或下降)<20%,肺部 HRCT顯示肺泡炎吸收或無改變,纖維化影無改變。對于資料缺失病例、隨訪過程中失訪病例以及死亡病例均判為治療無效。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1本組32例患者中，痊愈1例(3.1%)，好轉(zhuǎn)23例(71.8%)，7例穩(wěn)定未繼續(xù)惡化(21.8%)，1例治療無效(3.1%)，總有效率96.9%，顯效率75%。無明顯毒副作用發(fā)生。

2.2 治療前后肺功能改善情況

治療后肺功能指標(biāo)TLC、FVC均較治療前改善，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；DLCO較治療前提高，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；6分鐘步行實驗距離及血氧飽和度下降幅度(6分鐘步行開始及結(jié)束后氧飽和度之差)較治療前明顯提高且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1 治療前后6分鐘步行實驗以及肺功能的比較

2.3治療后胸部HRCT肺纖維化評分較治療前明顯提高，血清KL-6含量較治療前下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.4治療期間所有患者未見明顯不良反應(yīng)以及過敏現(xiàn)象，血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖檢查均未見異常。

表2 治療前后胸部HRCT肺纖維化評分、血清KL-6含量比較

3 討 論

特發(fā)性肺纖維化是一種進(jìn)行性惡化的致死性疾病，世界各個國家的發(fā)病率呈增長趨勢，死亡率較高。目前臨床常用的治療藥物有免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒性藥物以及抗纖維化藥物，但這些藥物均不能有效阻止本病的進(jìn)展，因此屬于呼吸科的研究難點(diǎn)。近年來，中醫(yī)藥診治報告數(shù)量逐漸增加，多項短療程研究顯示中醫(yī)藥治療對于肺間質(zhì)纖維化的病理改變、X線胸片的磨玻璃影、杵狀指等難以逆轉(zhuǎn)，而其優(yōu)勢在于緩解患者的癥狀，改善患者的生活自理程度，提高生存質(zhì)量[5]。

我們傳承國家級名老中醫(yī)藥專家陶凱教授治療肺間質(zhì)纖維化的經(jīng)驗，認(rèn)為肺間質(zhì)纖維化的中醫(yī)病名應(yīng)為“肺痿”，其病位在肺脾腎，但可延及他臟。其病性為“本虛標(biāo)實”——虛為其本，當(dāng)首辨氣陰兩虧。實為其標(biāo)，當(dāng)辨痰、瘀、熱三邪。因此，我們認(rèn)為本病的核心病機(jī)是氣虛痰阻，瘀熱互結(jié)。我們在辨病與辯證相結(jié)合的基礎(chǔ)上，以益氣養(yǎng)陰扶正、活血化瘀、清肺化痰為治療大法，應(yīng)用中藥湯劑及中藥針劑綜合治療本病，促進(jìn)肺臟康復(fù)，改善患者肺功能，提高生存質(zhì)量。其中，口服中藥湯劑“止咳化痰湯”由炙麻黃、杏仁、桃仁、川貝、瓜蔞、黃芩、金銀花、連翹、厚樸、前胡、桔梗、半夏、丹參、蘆根、紫蘇葉、甘草、菊花、川芎、葛根組成，乃是麻杏石甘湯、銀翹散、小陷胸湯三方相和化裁而來。其中銀翹散為辛涼平劑，藥取輕清，可散熱解毒，清肅上焦；麻杏石甘湯辛涼宣泄，清肺平喘，功專清肺熱；小陷胸湯清熱化痰，寬胸散結(jié)，辛開苦降，善攻痰熱互結(jié)。方中杏仁與桔梗聯(lián)用一升一降以宣降肺氣，前胡、浙貝母、黃芩清熱化痰，既助銀翹散清熱解毒，又助小陷胸湯化痰降氣；肺失宣肅，氣機(jī)升降失常，用厚樸、紫蘇葉以行氣寬中平喘。氣滯則血瘀，丹參、桃仁活血化瘀。久咳肺虛，加川貝母潤肺止咳。全方配伍精當(dāng)，標(biāo)本兼治，具有清肺化痰，止咳平喘的功效。三組靜脈用藥之中生脈注射液益氣養(yǎng)陰，香丹注射液活血化瘀，痰熱清注射液清肺化痰，切中本病病機(jī)，配合中藥湯劑階段性用藥。

從研究結(jié)果來看，在應(yīng)用中醫(yī)藥綜合療法治療后，患者的肺功能、HRCT肺纖維化開始穩(wěn)定，有些患者病變持續(xù)吸收，6分鐘步行距離顯著提高，運(yùn)動后血氧飽和度降幅縮小，肺彌散功能顯著提高，說明患者活動耐量提高，生活質(zhì)量得到一定程度的改善。

KL-6(Krebs von den Lungen-6)是一種跨膜高分子量黏蛋白。主要定位于肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和包膜，生物學(xué)功能主要為促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖和遷徙，加重肺纖維化發(fā)展[6]。血清KL-6可以反映肺泡損傷、Ⅱ型肺泡細(xì)胞再生和多種間質(zhì)性肺疾病的活動度[7]。近年來研究[8]發(fā)現(xiàn)，血清KL-6水平對于間質(zhì)性肺疾病的臨床診斷、療效評價和轉(zhuǎn)歸預(yù)測均有重要價值。

本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過3個月的中醫(yī)綜合療法調(diào)治，IPF患者的血清KL-6較治療前明顯下降，提示KL-6不僅是反應(yīng)肺間質(zhì)纖維化治療效果的生化指標(biāo)，而且可能是治療肺間質(zhì)纖維化的調(diào)節(jié)蛋白，值得進(jìn)一步研究。