紀(jì)書蒙

(泰山醫(yī)學(xué)院附屬新泰醫(yī)院皮膚科，山東 新泰 271200)

泛發(fā)性膿皰型銀屑病(generalized pustular psoriasis, GPP)是一種重度銀屑病，在臨床上較為少見，但近年來總體趨勢顯示，該病的發(fā)病率逐年升高[1]。其主要臨床表現(xiàn)為患者數(shù)日或數(shù)周內(nèi)全身廣泛出現(xiàn)滲出性皮損，軀干及四肢上發(fā)生紅斑及無菌膿皰，常伴高熱、肌肉酸痛等全身癥狀，該病一旦發(fā)生，如不及時進(jìn)行有效治療，患者預(yù)后極差，且易周期性復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。治療GPP的藥物比較多，比如糖皮質(zhì)激素、維A酸藥物[尤其是阿維A (acitretin)]、免疫抑制劑[環(huán)孢素A (cyclosporine A)、甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX)]等[2]，但是這些藥物治療效果與安全性不一，且結(jié)論多來源于小樣本。因此，本研究對阿維A、環(huán)孢素A及甲氨蝶呤治療GPP的療效及安全性進(jìn)行Meta分析，增加研究樣本量，比較幾種藥物對疾病的療效，使結(jié)果更加客觀、可靠。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

分別以檢索英文主題詞為“methotrexate OR cyclosporine A OR acitretin”，英文關(guān)鍵詞包括generalized pustular psoriasis，在英文數(shù)據(jù)庫PubMed、Cochrane Library、EMbase進(jìn)行檢索，以檢索詞為“泛發(fā)性膿皰型銀屑病”“膿皰型銀屑病”“阿維A”“環(huán)孢素”“甲氨蝶呤”及“療效”在CNKI、萬方及維普電子中文數(shù)據(jù)庫中檢索，同時輔以手工檢索。檢索范圍限定在2004年1月1日至2014年12月31日發(fā)表的中英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以下標(biāo)準(zhǔn)的中英文文獻(xiàn)：①2004年1月1日至2014年12月31日近10年發(fā)表的前瞻性臨床試驗(yàn)研究；②研究對象為泛發(fā)性膿皰型銀屑病患者；③研究結(jié)果數(shù)據(jù)完整或可獲得；④研究干預(yù)方法為口服阿維A膠囊、或者環(huán)孢素A、或者甲氨蝶呤注射液治療；⑤隨訪時間8～12周。

1.2.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 排除數(shù)據(jù)不全、局限性膿皰型銀屑病、合并激素用藥患者、病例分析、經(jīng)驗(yàn)報(bào)告、綜述及系統(tǒng)綜述，實(shí)驗(yàn)性研究及重復(fù)發(fā)表文章。

1.3 評價指標(biāo)

干預(yù)療效Meta分析：分別評價采用阿維A膠囊、或者環(huán)孢素A、或者甲氨蝶呤注射液治療泛發(fā)性膿皰型銀屑病的療效，分為治愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效，以治愈及顯效合計(jì)為總有效率。

不良反應(yīng)評價：包括皮膚干燥脫屑、輕度瘙癢癥狀，或者血常規(guī)異常、血脂升高、轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、腎功能異常等。

發(fā)表偏倚分析：根據(jù)漏斗圖結(jié)果，分析Meta分析結(jié)果是否存在發(fā)表偏倚。

1.4 文獻(xiàn)篩選及評價

兩個經(jīng)過培訓(xùn)的評價員對文獻(xiàn)進(jìn)行檢索及質(zhì)量評價，全程兩人獨(dú)立、盲法操作，如出現(xiàn)不一致意見，討論一致后確定。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

Meta分析采用RevMan5.2軟件，治療前后療效率的分析采用研究總危險比(RR)及其95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。模型的異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，當(dāng)P>0.05或者I2>50%時，表示模型同質(zhì)性較好，Meta分析應(yīng)采用固定效應(yīng)模型，當(dāng)P<0.05或I2>50%時，表示模型異質(zhì)性較大，Meta分析應(yīng)采用隨機(jī)效應(yīng)模型，當(dāng)P值與I2值意義矛盾時，以I2值結(jié)果為準(zhǔn)選擇分析模型。Meta分析結(jié)果利用森林圖表示，發(fā)表偏倚分析結(jié)果采用倒漏斗圖表示。最后，三種藥物治療Meta分析獲得的總療效及不良反應(yīng)率之間差異，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較分析，組間比較采用χ2分割法。所有結(jié)果以P≤0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入文章情況

根據(jù)檢索策略，共檢索到相關(guān)中文文章36篇，英文文章11篇，對照納入排除標(biāo)準(zhǔn)要求對文章進(jìn)行篩選后，最終有17篇中文文章納入分析[3-19]，納入文章情況如表1。

表1 納入Meta分析文獻(xiàn)情況明細(xì)

2.2 阿維A治療GGP

2.2.1阿維A治療GGP療效

共有14篇關(guān)于阿維A治療GGP療效的文章納入本分析模型，樣本量共360例，模型異質(zhì)性檢測顯示χ2值為29.36，P=0.006, I2=56%，模型存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果如圖1顯示，阿維A治療GPP療效顯著，GPP患者明顯減少，360例患者中，274例患者有效改善了癥狀，有效率為76.11%，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[Z=9.50，P<0.00001，RR(95%CI)=4.07(3.05, 5.44)]。圖3(A)漏斗圖顯示兩端分布不對稱，說明結(jié)果可能存在發(fā)表偏倚。

圖1 阿維A治療GGP總療效結(jié)果樹狀圖

2.2.2阿維A治療GPP不良反應(yīng)

圖2顯示的是阿維A治療GPP后，患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況，共有10篇文章、266例患者納入分析模型，分析顯示模型存在異質(zhì)性(χ2=528.39，P<0.0001, I2=98%)。隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果顯示，266例患者經(jīng)阿維A治療后，僅52例未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)癥狀，214例患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，不良反應(yīng)率為80.45%，阿維A治療后患者不良反應(yīng)的發(fā)生增加，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[Z=2.29，P=0.02，RR(95%CI)=9.45(1.38, 64.50)]。圖3(B)可見軸兩端文章分布不對稱，結(jié)果可能存在發(fā)表偏倚。

圖2 阿維A治療GPP患者不良反應(yīng)情況樹狀圖

圖3 阿維A治療GPP患者總療效及不良反應(yīng)漏斗圖：A總療效，B不良反應(yīng)

2.3 環(huán)孢素A治療GGP

2.3.1環(huán)孢素A治療GGP療效 僅有Kura M M(2006)、李尚坤(2012)、袁景奕(2011)3篇關(guān)于環(huán)孢素A治療GGP總療效的文章納入本分析模型，樣本量83例，模型異質(zhì)性檢測顯示χ2=1.94，P=0.38, I2=0%，模型一致性較好。固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示，環(huán)孢素A治療GPP療效顯著，83例患者中，72例患者有效，有效率為85.75%，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[Z=7.30，P<0.00001，RR(95%CI)=6.76(4.05, 11.29)]。圖5(A)漏斗圖顯示兩端分布對稱，說明結(jié)果無明顯發(fā)表偏倚。

2.3.2環(huán)孢素A治療GGP不良反應(yīng) 環(huán)孢素A治療GPP后患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況，共有Kura M M(2006)、李尚坤(2012)、袁景奕(2011)3篇文章、83例患者納入分析模型，異質(zhì)性分析顯示模型一致性較好(χ2=0.61，P=0.74, I2=0%)，固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示，83例患者經(jīng)環(huán)孢素A治療后，34例未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)癥狀，49例患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，不良反應(yīng)率為59.04%，環(huán)孢素A治療后患者不良反應(yīng)的發(fā)生增加，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[Z=6.70，P<0.00001，RR(95%CI)=2.38(1.85, 3.07)]。圖4(B)可見軸兩端文章分布不對稱，結(jié)果可能存在發(fā)表偏倚。

2.4 MTX治療GPP

2.4.1MTX治療GPP療效 經(jīng)篩選后，共有Sarzi P P(2005)、劉華杰(2014)、曹鴻瑋(2008)、曾碧冰(2014)、李尚坤(2012)、熊峰(2008)、袁景奕(2011)7篇關(guān)于MTX治療GPP總療效的文章納入本分析模型，樣本量114例，模型異質(zhì)性分析顯示模型一致性較好(χ2=3.67，P=0.72, I2=0%)。研究結(jié)果顯示，MTX治療GPP療效顯著，114例患者中，90例患者有效，有效率為78.95%，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[Z=8.62，P<0.00001，RR(95%CI)=4.27(3.07, 5.94)]。圖5(A)漏斗圖顯示兩端分布較為對稱，說明結(jié)果無明顯發(fā)表偏倚。

2.4.2MTX治療GGP不良反應(yīng) 本研究結(jié)果顯示，78例患者經(jīng)MTX治療后，32例未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)癥狀，46例患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，不良反應(yīng)率為58.97%，MTX治療后患者不良反應(yīng)的發(fā)生增加，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[Z=2.17，P=0.03，RR(95%CI)=1.96(1.07, 3.58)]。圖5(B)可見軸兩端文章分布不對稱，結(jié)果可能存在發(fā)表偏倚。

圖4 環(huán)孢素A治療GPP患者總療效及不良反應(yīng)漏斗圖：A總療效，B不良反應(yīng)

圖5 MTX治療GPP患者總療效及不良反應(yīng)漏斗圖：A總療效，B不良反應(yīng)

2.5 三種藥物治療GPP后療效及不良反應(yīng)比較結(jié)果

表2顯示，三組藥物治療GPP療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.104)，三種藥物不良反應(yīng)率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，其中，阿維A治療GPP后不良反應(yīng)率最高。

表2 三種藥物治療后總療效及不良反應(yīng)P2分析

3 討 論

阿維A作為維甲酸類藥物的代表，目前是臨床上治療GPP的首選藥物，該藥特點(diǎn)是療效肯定，安全性較好[20]，其不良反應(yīng)主要是引起患者皮膚干燥、瘙癢、血脂代謝異常及少數(shù)患者的肝功轉(zhuǎn)氨酶升高，但對于一些阿維A治療無效的GPP難治患者，可采用免疫抑制劑治療，包括傳統(tǒng)免疫抑制劑的MTX及新型的免疫抑制劑環(huán)孢素A。MTX作為被臨床應(yīng)用多年的傳統(tǒng)免疫抑制劑，可廣泛用于多種適應(yīng)證，安全性高且經(jīng)濟(jì)性好。其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為抑制骨髓造血、對消化道及肝臟產(chǎn)生影響。環(huán)孢素A是新一代高效免疫抑制劑，一些研究顯示2種免疫抑制劑總療效相當(dāng)，新型免疫抑制劑環(huán)孢素A與傳統(tǒng)免疫抑制劑MTX具有相似的療效與安全性，且環(huán)孢素A起效更快，近年來也被很多臨床工作者應(yīng)用于難治GPP患者的治療。針對目前存在的不同治療方法，本研究對17篇研究結(jié)果進(jìn)行了Meta分析，比較了三種藥物治療GPP后患者癥狀改善情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況，結(jié)果顯示，阿維A治療GPP總有效率為76.11%，不良反應(yīng)率為80.45%，環(huán)孢素A治療GPP有效率為85.75%，不良反應(yīng)率為59.04%，MTX治療GPP有效率為78.95%，不良反應(yīng)率為58.97%，三種藥物治療GPP療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.104)，三種藥物治療GPP后不良反應(yīng)率比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001)，其中，雖然阿維A不良反應(yīng)率最高，但不良反應(yīng)類型主要為一過性的皮膚干燥、瘙癢及血脂代謝異常，轉(zhuǎn)氨酶改變患者極少。而兩種免疫抑制劑治療患者發(fā)生的不良反應(yīng)主要是血壓升高及肝腎功能改變，且兩藥不良反應(yīng)率接近(P=0.994)，效果相當(dāng)(P=0.157)。由本研究結(jié)果可知，對于一般的GPP患者，鑒于免疫抑制劑較高的血液、肝腎功能損害的不良反應(yīng)發(fā)生率，應(yīng)首選維甲酸類藥物進(jìn)行治療，如阿維A，而對于阿維A治療無效患者，可選用免疫抑制劑進(jìn)行治療，本研究中，新型免疫抑制劑環(huán)孢素A及傳統(tǒng)免疫抑制劑MTX治療GPP療效及不良反應(yīng)率均無明顯差異，因此皆可作為臨床治療的方案之一。

值得一提的是，2004年國際上許多地區(qū)尚在繼續(xù)使用依曲替酯(etretinate)而未應(yīng)用依曲替酸(Acitretin),所以檢索條件難免存在偏倚導(dǎo)致檢索結(jié)果中中文資料偏多而外文資料偏少。因此，為了更好的指導(dǎo)臨床方案的采納，應(yīng)該有樣本量更大的、多中心的，設(shè)計(jì)完善的臨床藥物試驗(yàn)結(jié)果予以支撐，獲得更加真實(shí)可靠的結(jié)果指導(dǎo)臨床，為GPP患者治療提供更好的選擇。