金來潤(rùn) 周 軍 彭 輝 袁 慧

(1.皖南醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，安徽 蕪湖 241002; 2.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院感染管理科，安徽 蕪湖 241000)

肺癌是影響全球數(shù)百萬人的最常見和最致命的惡性腫瘤之一[1]。肺癌總數(shù)中80%為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，早期患者接受手術(shù)治療效果較好[2]，約75%的NSCLC患者出現(xiàn)癥狀就診時(shí)因已屬于晚期而失去了手術(shù)治療最佳時(shí)期，故化療為臨床上治療晚期非小細(xì)胞肺癌(advanced non-small cell lung cancer，ANSCLC)的主要手段，其對(duì)延長(zhǎng)患者生存時(shí)間和改善患者生存質(zhì)量具有顯著積極作用，但同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生消化道反應(yīng)等毒副作用[3]。所以如何增強(qiáng)化療效果，降低化療不良反應(yīng)，是治療ANSCLC的關(guān)鍵。

近年來，復(fù)方苦參注射液在鼻咽癌[4]、晚期膀胱癌[5]等的輔助治療中取得了較積極的效果。臨床上也有試驗(yàn)表明了復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療藥物治療ANSCLC，能夠提高療效，改善生活質(zhì)量。本研究旨在通過循證醫(yī)學(xué)的方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療藥物的療效及不良反應(yīng)，為今后臨床治療方案提供參考價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方法

以“advanced non-small cell lung cancer；Fufangkushen injection；Kushen；Matrine；chemotherapy”為英文檢索詞，檢索PubMed、SciFinder、Cochrane Library、EMBASE英文數(shù)據(jù)庫。以“非小細(xì)胞肺癌；肺腫瘤；化療；復(fù)方苦參注射液；晚期”為關(guān)鍵詞檢索CNKI、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、重慶維普網(wǎng)、CBM等中文數(shù)據(jù)庫。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①納入研究的患者均經(jīng)病理組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)檢查明確診斷為ANSCLC成人患者；②實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)均為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；③接受聯(lián)合方案化療或單純化療時(shí)間≥2個(gè)周期；④外周血象、肝腎功能及心電圖正常，無化療禁忌證。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等非臨床對(duì)照研究；②病例總數(shù)<30；③聯(lián)合手術(shù)治療方案者；④對(duì)于同一研究重復(fù)發(fā)表的情況，保留質(zhì)量評(píng)分最高的一篇。

1.4 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[6]進(jìn)行判斷，完全緩解(CR)和部分緩解(PR)均被判定為有效。不良反應(yīng)根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)化療藥物急性和亞急性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取

納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)分采用Jadad質(zhì)量評(píng)價(jià)法進(jìn)行。文獻(xiàn)提取內(nèi)容包括作者、發(fā)表時(shí)間、干預(yù)措施、用藥時(shí)間、療效及不良反應(yīng)情況等，本研究數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)分由2名研究者獨(dú)立完成。若有分歧，請(qǐng)第三位研究者協(xié)助判定。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)用Stata11.0軟件進(jìn)行分析，本研究中計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)作為分析統(tǒng)計(jì)量。通過I2指標(biāo)和χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≤0.05，I2>50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并；反之應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并并繪制森林圖。通過漏斗圖和Egger's法以檢測(cè)和評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果基本情況

經(jīng)嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)最終納入12篇研究[7-18]，共914名病例被納入，納入研究的基本信息見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

注：①總有效率；②消化道反應(yīng)發(fā)生率；③白細(xì)胞減少發(fā)生率；④血小板減少發(fā)生率。

2.2 有效性Meta分析結(jié)果

納入的12篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.168，I2=28.3%，采用固定效應(yīng)模型，繪制森林圖(見圖1)，效應(yīng)合并OR= 1.49，95%CI:1.14～1.96，P<0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 不良反應(yīng)Meta分析結(jié)果

2.3.1消化道反應(yīng) 有8篇文獻(xiàn)報(bào)道了消化道反應(yīng)，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.517，I2=0.0%，采用固定效應(yīng)模型，繪制森林圖(見圖2)，效應(yīng)合并OR= 0.51，95%CI:0.37～0.72，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.3.2白細(xì)胞減少 有7篇文獻(xiàn)報(bào)道了白細(xì)胞減少，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.931，I2=0.0%，采用固定效應(yīng)模型，繪制森林圖(見圖3)，效應(yīng)合并OR= 0.30，95%CI:0.20～0.44，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.3.3血小板減少 有5篇文獻(xiàn)報(bào)道了血小板減少，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.779，I2=0.0%，采用固定效應(yīng)模型，繪制森林圖(見圖 4)，效應(yīng)合并OR= 0.35，95%CI:0.23～0.54，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.4 發(fā)表偏移

以治療有效率為指標(biāo)繪制漏斗圖(見圖5)，并通過Egger's法檢測(cè)和分析，t=0.00，P>0.05，即納入研究在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上不存在發(fā)表偏移。

圖1 復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療ANSCLC有效性的森林圖

圖2 復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療降低ANSCLC消化道反應(yīng)的森林圖

圖3 復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療降低ANSCLC白細(xì)胞減少的森林圖

圖4 復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療降低ANSCLC血小板減少的森林圖

圖5 復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療ANSCLC有效性的漏斗圖

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療藥物治療ANSCLC的臨床療效顯著優(yōu)于單純化療藥物方案，降低消化道反應(yīng)，白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)亦均顯著優(yōu)于單純化療方案。

祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，NSCLC屬于痰濕蘊(yùn)肺、痰熱阻肺等病根所致。中醫(yī)治療以清熱利濕為主。復(fù)方苦參注射液主要由苦參和白土茯苓精制而成。白土茯苓包含成分有β-谷甾醇、棕櫚酸、硬脂酸、胡蘿卜苷、對(duì)羥基苯甲酸等，其味甘性平，具有利水滲濕功效。苦參堿是一種存在于苦參中的生物堿，具有抗病毒感染，抗纖維化，抗炎，抗過敏等免疫調(diào)節(jié)功能[19]，惡性腫瘤患者免疫狀態(tài)普遍低弱，故苦參堿可通過提高腫瘤患者的免疫力而抑制病情的發(fā)展。Huang等[20]研究表明，內(nèi)源性活性氧(ROS)可幫助癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，而苦參堿可通過ROS/NF-κB/MMPs途徑下調(diào)ROS抑制胰腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲。Li等[21]表明，苦參堿在體內(nèi)和體外對(duì)骨肉瘤細(xì)胞的增殖均有抑制作用，并可通過下調(diào)ERK- NF-κB通路信號(hào)抑制人骨肉瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。Niu等[22]報(bào)道，苦參堿能抑制肺癌患者A549和95D細(xì)胞的增殖，并通過抑制PI3K- Akt- mTOR通路中Akt信號(hào)和下調(diào)凋亡蛋白抑制劑而誘導(dǎo)其凋亡，且呈劑量反應(yīng)關(guān)系。另外，苦參堿亦可通過抑制β-連環(huán)蛋白/生存素信號(hào)通路誘導(dǎo)順鉑耐藥NSCLC細(xì)胞線粒體凋亡[23]。故苦參堿可通過介導(dǎo)不同的信號(hào)途徑抑制腫瘤細(xì)胞毒性。胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)對(duì)患者的繼續(xù)治療和康復(fù)具有消極影響，本研究Meta分析結(jié)果顯示，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療組改善胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少和血小板減少顯著優(yōu)于對(duì)照組，可提高患者的生存質(zhì)量。這可能與復(fù)方苦參注射液中苦參堿等生物活性成分可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，影響Ca2+內(nèi)流，減少NO產(chǎn)生，擴(kuò)張血管，抗炎，減輕臟器缺血淤血等密切相關(guān)?？鄥A可誘導(dǎo)端粒酶長(zhǎng)度，促使腫瘤細(xì)胞分化為正常細(xì)胞并發(fā)生凋亡，同時(shí)對(duì)自然殺傷細(xì)胞有明顯的協(xié)助作用，從而顯著改善細(xì)胞免疫功能[24-25]。苦參清熱利濕，白土茯苓涼血解毒，益脾和胃，從而在ANSCLC患者化療時(shí)，能更好地緩解化療藥物的不良反應(yīng)。

本研究提示復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療ANSCLC值得臨床推廣。同時(shí)，本研究亦存在一些不足之處。Meta分析通過增大樣本量提高了檢驗(yàn)效能，但難免存在索引偏移和發(fā)表偏移；本研究納入的12篇研究均為國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，存在一定局限性；臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)難以做到單盲和雙盲，所得數(shù)據(jù)受到資料收集者主觀一定的影響；個(gè)別研究中使用的化療方案和劑量不同，可能對(duì)結(jié)果有一定程度的影響。因此今后需要更加全面的論證研究。