王 歡，楊錦建，王 軍，高漢青,2，盧 帥，徐進松，趙 彤，陳丹玉，李紅坤，賈占奎

(1.鄭州大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科,河南省泌尿外科研究所，河南鄭州 450052；2鄭州大學第一附屬醫(yī)院病理科，河南鄭州 450052)

膀胱惡性黑色素瘤是一種惡性程度極高的泌尿系腫瘤，本文通過系統(tǒng)性回顧分析了2016年2月至2017年10月鄭州大學一附院收治的2例膀胱原發(fā)性黑色素瘤患者的臨床資料、隨訪復查結(jié)果，現(xiàn)結(jié)合文獻復習，報道如下。

1 病例報告

病例1,男性，26歲。因“排尿困難、肉眼血尿6月余”于2016年4月入院。查體：雙腎區(qū)無明顯叩痛，膀胱區(qū)無隆起、無壓痛，尿道外口未見明顯異常。

輔助檢查：尿常規(guī)：紅細胞(+)。膀胱鏡檢于膀胱頸口處可見一腫物，直徑約2.0 cm，活檢病理示：光鏡下見細胞呈巢狀或彌漫排列，具有一定異型性，部分為透亮型，部分為小細胞型，靠近邊緣的腫瘤細胞呈梭形伴黑色素沉著，未累計基底；免疫組化示：CK(-)，HMB45(+)，Melan-A(+)，CD117(±)，Ki-67(20%+)，病理診斷為膀胱惡性黑色素瘤(圖1)。入科后經(jīng)嚴格體檢、彩色多普勒超聲檢查排除了原發(fā)于皮膚及其他臟器的腫瘤轉(zhuǎn)移，同時也未見腫瘤其他部位轉(zhuǎn)移，考慮為膀胱原發(fā)性黑色素瘤?；颊咭蚰贻p拒絕行膀胱根治術，遂決定行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術。術后病理示：(膀胱)黑色素瘤。隨訪6月余，膀胱鏡取活檢示膀胱內(nèi)復發(fā)，再次行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術，隨訪3月余，膀胱再次復發(fā)，再次行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術，隨訪9月余未見復發(fā)及轉(zhuǎn)移。

病例2,男性，43歲。因“糖尿病6年余”于2016年2月入住內(nèi)分泌科。既往經(jīng)穿刺活檢確診為肝癌，未治療。查體：膀胱區(qū)未觸及腫物，無壓痛。直腸指檢前列腺稍增大，無結(jié)節(jié)。尿常規(guī)：紅細胞(+++)。正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography computed tomography,PET-CT)：膀胱壁局灶性增厚，最大層面約2.5 cm×3．0 cm，考慮為膀胱癌不除外。膀胱鏡檢查見前頂壁一類圓形棕黑色腫物，直徑約3 cm，基底寬。活檢病理：鏡下見腫瘤細胞呈彌漫性增生浸潤，體積較大，異形性明顯；胞質(zhì)豐富，胞質(zhì)內(nèi)含有豐富的黑色素；另可見梭形細胞，形狀稍不規(guī)則，核仁明顯。免疫組化染色檢查：CK(-)，CK7(-)，S-100(+)，HMB-45(+)，Melan-A(+)，Ki-67(約30%+)。病理診斷為膀胱惡性黑色素瘤?；颊呓?jīng)體檢、彩色多普勒超聲、PET-CT等檢查排除了原發(fā)于皮膚及其他臟器的腫瘤轉(zhuǎn)移所致，同時也未見腫瘤其他部位轉(zhuǎn)移，診斷為膀胱原發(fā)性黑色素瘤。轉(zhuǎn)入我科后因患者合并肝癌，全身狀況差，不適合行根治性膀胱全切術，僅行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術，標本切面呈棕黑色，質(zhì)脆軟。術后病理示：(膀胱)黑色素瘤，浸潤淺肌層。術后患者拒絕進一步治療，隨訪20個月未見復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移，目前仍在隨訪中。

圖1 膀胱原發(fā)性黑色素瘤細胞HE染色及免疫組化鏡下觀

A：腫瘤細胞異型性明顯，瘤細胞形態(tài)多樣，胞質(zhì)豐富，核大，核仁明顯(HE，×20)； B：腫瘤細胞HMB45(+)SP法。

2 討 論

惡性黑色素瘤來源于機體產(chǎn)黑色素細胞，是一種惡性程度較高的腫瘤，具有高度侵襲性，以皮膚或黏膜最常見，表現(xiàn)為色素沉著及逐漸增大的結(jié)節(jié)，部分患者甚至可出現(xiàn)出血、潰瘍、疼痛等[1]。在世界范圍內(nèi)，惡性黑色素瘤發(fā)病率呈上升趨勢，在美國白人中，其男女性發(fā)病率分別為18.3/10萬和13.0/10 萬，約占所有惡性腫瘤的4.5%，男性稍高于女性。我國惡性黑色素瘤發(fā)病率較低，但近年來有上升趨勢，每年新發(fā)病例約為2萬余人[2]。

惡性黑色素瘤占已報道惡性腫瘤的4%～5%[3]，可以累積全身器官，然而極少發(fā)生在泌尿生殖系統(tǒng)，其中多見于尿道[4]，而原發(fā)于膀胱的黑色素瘤極為罕見，由WHEELOCK[5]于1942年首先報道，迄今全球報道大約30例[6]。國外最新文獻報道顯示男女發(fā)病比例基本相等，發(fā)病年齡為7～82歲[7]，與先前報告相比平均年齡明顯下降，可能與疾病的認識增加有關。

膀胱原發(fā)性黑色素瘤的組織來源考慮為以下幾方面：①一般認為腫瘤是胚胎分化過程中神經(jīng)脊上的細胞遷移到膀胱黏膜的黑色素細胞化生引起[8]；②來自正常尿路上皮內(nèi)的嗜銀細胞；③來自尿路上皮的化生。

目前，膀胱原發(fā)性黑色素瘤的診斷主要依賴臨床癥狀、影像學及病理學檢查。膀胱原發(fā)性黑色素瘤無特異性癥狀與體征，大多數(shù)患者以肉眼血尿為首發(fā)癥狀[4]，部分患者存在尿頻、尿急等下尿路癥狀，例1中年輕男性患者即是因血尿來院就診。影像學檢查包括彩超、CT、MRI與其他膀胱腫瘤性疾病相比無特異性，本文2例患者經(jīng)彩超、CT等影像學檢查均診斷為膀胱占位。該病確診依靠病理形態(tài)學及免疫組化，光鏡下大多數(shù)腫瘤表現(xiàn)為經(jīng)典的惡性黑色素瘤，具有多型性的細胞核，瘤細胞梭形和多角形，內(nèi)含黑色素顆粒，色素可多可少，甚至缺如。免疫組化染色HMB45、Melan-A、S-100 陽性[9]，而角蛋白、波形蛋白染色呈陰性，HMB45是診斷黑色素瘤特異性強而敏感性較弱的指標，有文獻報道HMB45在10%～40%的膀胱原發(fā)性黑色素瘤中呈陰性反應[10]，因而免疫組化應當結(jié)合多項指標。國外有用尿路細胞學進行診斷的報告[11]，通過尿路細胞學檢查可以發(fā)現(xiàn)尿液中的惡性細胞，這些細胞呈蜂窩狀聚集，核大且偏心分布，腫瘤細胞大小為40～50 mm，具有較高的核質(zhì)比，黑色素在腫瘤細胞及巨噬細胞中的廣泛存在有效證實了黑色素瘤的診斷。隨著臨床病理學的發(fā)展，尿路細胞學作為一種無創(chuàng)性檢查方法應加以研究以提高該病的早期診斷率。

對于膀胱原發(fā)性黑色素瘤而言，病理學診斷并不是唯一目的，判斷腫瘤的惡性程度及患者的預后更具有意義?，F(xiàn)在普遍認為浸潤深度是與預后相關的最重要因素[7]，有文獻分析認為細胞核有絲分裂率是另一種可以評估腫瘤惡性程度的重要指標[11]。另外有學者提出血尿這一臨床表現(xiàn)也應該列入患者預后考慮范圍。綜上所述，筆者認為，在對腫瘤惡性行為進行判斷時應該綜合考慮病例臨床特征、病理形態(tài)以及分子生物學指標等。

膀胱原發(fā)性黑色素瘤需要和下列疾病鑒別：①膀胱黑色素沉著癥：是指細胞或組織中的黑色素的異?；蜻^度聚集，是一種良性疾病，這是其與膀胱黑色素瘤最大區(qū)別，目前僅有少數(shù)病例報道[12]。②膀胱透明細胞癌：膀胱原發(fā)性黑色素瘤呈透明細胞型時，需要與其鑒別。光鏡下，腫瘤細胞體積大，細胞質(zhì)稀薄透明。有的呈鞋釘狀細胞形態(tài)，核大，細胞質(zhì)少，偶可見印戒細胞，可見大量腺樣分化細胞，免疫組化上，CK7、CK20、P53、CEA、CAl25、CAl9-9、Ki67、PAX8等多表現(xiàn)為陽性，尤其是PAX 8多表現(xiàn)為強陽性[13]。③膀胱轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤：膀胱原發(fā)性惡性黑色素瘤臨床罕見，而膀胱轉(zhuǎn)移性黑色素瘤相對多見。因此，本文2例診斷時還應遵循下述標準：①無皮膚腫瘤病史；②詳細檢查全部體表皮膚，未發(fā)現(xiàn)退行性皮膚黑色素瘤；③未發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟原發(fā)性黑色素瘤病變；④具有膀胱原發(fā)性腫瘤擴散；⑤瘤結(jié)節(jié)附近的膀胱黏膜內(nèi)必須有不典型黑色素細胞，該標準由蔡政等[14]首先進行描述。

目前，膀胱原發(fā)性黑色素瘤的治療有許多方式，然而迄今未達成共識，這可能與文獻報道較少相關，目前的一線治療方案仍是早期手術治療，包括經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術，膀胱部分切除術以及膀胱根治性切除術。有學者認為膀胱根治性切除術應作為首選手術方式，然而既往的文獻數(shù)據(jù)顯示患者生存期不超過3年[6]。該術式與膀胱部分切除術及經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術的效果比較尚有待觀察。本文2例患者均采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術，例1年輕男性拒絕行膀胱根治術，遂決定行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術，術后復發(fā)2次，這與先前文獻報道相一致，局部腫瘤切除容易復發(fā)；例2中年男性因罹患多種疾病而采取經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術，2例患者現(xiàn)仍在隨訪中。采用保留膀胱的術式盡管容易復發(fā)，然而這能夠最大限度的提高患者的生活質(zhì)量。

鑒于該腫瘤高度惡性的特性，有學者認為免疫治療、靶向治療可以作為膀胱惡性黑色素瘤手術后輔助治療或姑息性治療手段。

綜上所述，膀胱原發(fā)性黑色素瘤臨床罕見，其特殊的惡性生物學行為應引起臨床醫(yī)師的關注。目前多主張早期手術治療，輔助治療可能延緩腫瘤的復發(fā)及轉(zhuǎn)移，但總體而言對于該病的治療尚未達成共識，需要臨床更多資料對其進行研究。