宋文霞 成明建 歐忠順 鐘天文 張慶尚 江志烽

[摘要]目的 探討藥物性肝損傷（DILI）的特點(diǎn)和發(fā)生規(guī)律，為該病的預(yù)防與臨床用藥提供參考。方法 對2014年1月～2017年12月我院診斷DILI全部患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 全部376例診斷為DILI的病例，使用RUCAM量表篩選出236例。236例中，0～19歲3例（1.27%），20～39歲35例（14.83%），40～59歲111例（47.03%），60～79歲70例（29.66%），80歲以上17例（7.20%）。起病前涉及藥物攝入時間的中位數(shù)為20 d。涉及的藥物以抗腫瘤藥（30.08%）為最多，其次為抗感染藥物（29.66%）、傳統(tǒng)中藥（10.59%）。結(jié)論 導(dǎo)致DILI最常見的藥物是抗腫瘤藥、抗感染藥物、傳統(tǒng)中藥。DILI的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，要重視實(shí)驗(yàn)室檢查輔助診斷，開展個體化的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，重視藥物的不良反應(yīng)和監(jiān)測。同時也要重視大數(shù)據(jù)庫的臨床應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]藥物性肝損傷；回顧性分析；發(fā)病特點(diǎn)；診斷

[中圖分類號] R575 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）5（c）-0098-04

Clinical analysis of 263 cases of drug induced liver injury

SONG Wen-xia CHENG Ming-jian OU Zhong-shun ZHONG Tian-wen ZHANG Qing-shang JIANG Zhi-feng

Department of Pharmacy，People′s Hospital of Yunfu City，Guangdong Province，Yunfu 527300，China

[Abstracts]Objective To explore the clinical features and regular patterns of drug induced liver injury（DILI） in order to provide reference for DILI prevention and clinical medication.Methods All cases of drug induced liver injury from January 2014 to December 2017 were analyzed retrospectively.Results A total of 236 cases were chosen from 376 cases of DILI by the Roussel Uclaf Causality Assessment Method （RUCAM）.Of 236 cases，there were 3 cases （1.27%） happened in 0-19 years old，35 cases （14.83%） happened in 20-39 years old，111 cases （47.03%） happened in 40-59 years old，70 cases（29.66%） happened in 60-79 years old，and 17 cases （7.20%） happened over 80 years old.The median of intake duration of the involving drugs was 20 days.Most of the involving drugs were anti-tumor drugs （30.08%），anti-infective drugs （29.66%） and traditional Chinese medicine （10.59%）.Conclusions The most common drugs induced DILI are anti-tumor drugs，anti-infective drugs and traditional Chinese medicine.Clinical manifestations of DILI are deficient in specificity.It is important that the diagnosis and treatment procedures of DILI need laboratory examination，individualized pharmaceutical care，adverse drug reactions and monitoring.And it also should be payed more attention on the clinical application of large databases.

[Key words]Drug induced liver injury；Retrospective analysis；Clinical characteristics；Diagnosis

藥物性肝損傷（drug induced liver injury，DILI）是指藥物誘發(fā)的肝臟損害，這里的藥物不僅包括處方或非處方化學(xué)藥物，還包括傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑、生物制劑及它們的代謝產(chǎn)物乃至輔料等[1]。國內(nèi)有報道，DILI占黃疸住院患者總數(shù)的2%～5%，占成人肝炎患者總數(shù)的10%[2]。俄羅斯學(xué)者報道DILI發(fā)病率約為（15～40）/10萬人[3]。本研究對我院收治的DILI患者進(jìn)行回顧分析，旨在掌握其最新的發(fā)生、發(fā)展特點(diǎn)和規(guī)律，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月～2017年12月在云浮市人民醫(yī)院住院治療的藥物性肝損傷患者376例作為研究對象。

1.2 方法

根據(jù)患者的用藥史、癥狀、體查、輔助檢查、治療、轉(zhuǎn)歸情況等進(jìn)行回顧性分析。

1.2.1診斷評價 采用RUCAM量表[4]作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。得分≥8分為高度可能；得分≥6分且<8分為可能性大；得分≥3分且<6分為可能；得分≥1分且<2分為可能性??；得分<1分可排除。

1.2.2分型評價 參照美國食品藥品監(jiān)督管理局藥物肝毒性指導(dǎo)委員會2009年修訂的標(biāo)準(zhǔn)[5]。R值=[ALT/ALT正常范圍上限]/[ALP/ALP正常范圍上限]。肝損害分為3型。①肝細(xì)胞型：ALT≥3×正常范圍上限（ULN），且R≥5；②膽汁淤積型：ALP≥2×ULN，且R值≤2；③混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，并且210×ULN，且TB達(dá)到（5～10）×ULN。

2結(jié)果

2.1一般資料

本研究納入RUCAM量表得分≥6者作為研究對象，共236例。其中得分≥8分者52例，得分≥6分且<8分者184例。236例中，肝細(xì)胞型187例（78.24%），膽汁淤積型24例（10.04%），混合型25例（10.46%）。

2.2年齡及性別分布

236例DILI患者，男117例，女119例；男女比例為1∶1；年齡3～96歲，平均（53.83±16.86）歲；其中0～19歲3例（1.27%），20～39歲35例（14.83%），40～59歲111例（47.03%），60～79歲70例（29.66%），80歲以上17例（7.20%）。

2.3癥狀分類

臨床癥狀包括：乏力、納差、惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、發(fā)熱、皮疹、皮膚黃染、尿黃、腹痛腹脹、肝區(qū)叩痛等。236例中124例（52.54%）有癥狀，包括乏力、納差、惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、發(fā)熱、皮疹、鞏膜和（或）皮膚黃染、尿黃、厭油、腹痛腹脹、肝區(qū)叩痛、肝掌、蜘蛛痣等；有53人（22.46%）無癥狀；有59人（25.00%）未提供或病歷中未描述相關(guān)癥狀。

2.4起病時間分布

DILI起病前涉及藥物攝入時間的中位數(shù)為20 d，其中15 d內(nèi)發(fā)生的有90例（38.14%），16～30 d的65例（27.54%），31～60 d的17例（7.20%），60 d以上的10例（4.24%），未提供確切時間的有54例（22.88%）。

2.5涉及藥物

涉及的藥物：西藥有52種，其中收錄于中國HepaTox網(wǎng)站（http：//www.hepatox.org）有42種，收錄于美國LiverTox網(wǎng)站（http：//www.livertox.nih.gov）有48種；52種西藥中2個以上網(wǎng)站均未收錄的有4種，分別為平陽霉素、奈達(dá)鉑、保泰松（布他唑立丁、布他酮）、安乃近（諾瓦經(jīng)，羅瓦爾精）；52種西藥中已在美國LiverTox網(wǎng)站收錄，但中國HepaTox網(wǎng)站未收錄的藥物有6種，分別為表阿霉素、柔紅霉素、環(huán)磷酰胺、乙胺丁醇、格列齊特、氯胺酮。已有名稱的3種傳統(tǒng)中藥（烏頭藤、六神丸、逍遙丸）均不在上述2個網(wǎng)站的藥品目錄中，而另有部分傳統(tǒng)中藥患者未能提供明確藥物名稱（表1）。

3討論

DILI與藥物對肝臟的破壞程度及肝臟對藥物的反應(yīng)密切相關(guān)，一方面是藥物本身可有肝毒性，另一方面藥物的代謝產(chǎn)物可能有增毒作用[6]。截止到2017年底，美國LiverTox網(wǎng)站已收錄超過1100種有報道引起DILI的藥物，中國HepaTox網(wǎng)站也收錄了超過600種可引起DILI的西藥、中藥及中成藥。而且，隨著新藥的不斷涌現(xiàn)，聯(lián)合用藥等情況的增加，DILI有逐漸增多的趨勢。

3.1 DILI的年齡分布特點(diǎn)

本研究有76.69%的DILI患者處于40～79歲年齡段，研究中的這部分人群涉及的藥物主要有抗腫瘤藥、草藥、降脂藥、降糖藥等，這與姚杰等[7]研究類似。也有報道認(rèn)為老年人服用抗結(jié)核藥物異煙肼更易引起DILI[8]。這可能與老年人機(jī)能逐漸減退，其中的肝腎功能減退，導(dǎo)致藥物代謝能力下降，容易造成藥物在肝臟蓄積以及毒性降解產(chǎn)物的持續(xù)作用等有關(guān)。

3.2 DILI的臨床表現(xiàn)

DILI的臨床表現(xiàn)與普通肝炎相比并無明顯特異性，常見的臨床癥狀包括乏力、納差、惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、發(fā)熱、皮疹、皮膚黃染、尿黃等。不過本研究中有48例無癥狀，有54例未提供或病歷中未描述相關(guān)癥狀，這部分DILI患者并無相關(guān)的臨床癥狀或臨床癥狀非常輕微，只能依靠實(shí)驗(yàn)室檢查來明確診斷。這提示DILI的診斷中與臨床癥狀相比，更依賴于實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。而患者應(yīng)用有肝損害報道的藥物時，無論是否有臨床癥狀，均應(yīng)定期行肝功能檢查以排除DILI的發(fā)生。

3.3 DILI涉及的藥物

既往抗腫瘤藥引起DILI的發(fā)病率在7.3%～68.7%間[9-10]。本研究中觀察到30.08%的DILI由抗腫瘤藥引起。羅文蘋等[11]觀察到淋巴瘤化療后肝損害的發(fā)生率為35.89%。田琦[12]觀察到結(jié)直腸癌化療后肝損害發(fā)生率為13.66%。有學(xué)者認(rèn)為化療藥物主要通過直接損傷肝細(xì)胞、加重肝臟基礎(chǔ)疾病、誘發(fā)病毒性肝炎這三個途徑引起肝損傷[13]。目前，隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，在惡性腫瘤早期發(fā)現(xiàn)、腫瘤患者生存期延長、藥物長期使用等情況下，抗腫瘤藥出現(xiàn)DILI的比率呈上升趨勢。

抗感染藥物引起DILI的很常見。本研究中抗感染藥物引起DILI占總DILI的29.66%，其中抗結(jié)核藥導(dǎo)致的DILI占總DILI的15.68%，有報道約占總DILI的4.6%～43.78%[7，10，14]。本研究中抗結(jié)核藥導(dǎo)致的DILI占總DILI的15.68%，較之前報道明顯比例增加。抗結(jié)核藥及代謝產(chǎn)物對肝細(xì)胞的直接毒性作用和機(jī)體特異性免疫反應(yīng)是其產(chǎn)生DILI的主要機(jī)制[15]。肝病史、高齡、酗酒和營養(yǎng)不良是抗結(jié)核藥導(dǎo)致DILI的危險因素[16]。在本研究中還觀察到，37例為聯(lián)合用藥，其中有25例有明確使用抗結(jié)核藥開始時已應(yīng)用護(hù)肝藥物，提示聯(lián)合用藥對于肝臟功能的損害較大，部分患者預(yù)防性應(yīng)用護(hù)肝藥物仍難避免DILI的產(chǎn)生。