劉宣辰 劉現(xiàn)義

【摘要】乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，近幾年來，其發(fā)病率逐年提高，成為危害女性健康的殺手。如今，乳腺癌的治療手段包括手術(shù)、放療、化療三種傳統(tǒng)手段和靶向給藥這種新療法，本文針對近些年靶向給藥研究進展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】乳腺癌；靶向給藥；綜述

1 前言

乳腺癌作為女性常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率有逐年上升的趨勢。全球每年有100多萬女性患乳腺癌，30多萬因此而死。預(yù)防乳腺癌，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療固然重要，但是，乳腺癌治療方法亦刻不容緩。近些年來，關(guān)于靶向制劑的研究逐漸增多。靶向制劑，別稱靶向給藥系統(tǒng)（targeting drug deliverysystem，TDDS），他是指抗癌藥物通過載體運載，給藥后經(jīng)過血液循環(huán)，選擇性富集在靶組織、靶器官或靶細(xì)胞的給藥系統(tǒng)。TDDS的特點為：（1）在固定位置富集；（2）控制釋藥速度；（3）沒有毒性；（4）可生物降解。TDDS可分為被動靶向制劑、主動靶向制劑、物理化學(xué)靶向制劑等。TDDS實現(xiàn)方法有載體受體介導(dǎo)、化學(xué)傳遞系等。以下將針對近些年TDDS研究進展作一綜述。

2 被動靶向制劑

被動靶向制劑（passive targetingpreparation）利用了載體的一些特性，通過毛細(xì)管截留、病變區(qū)域血管通透性高、組織細(xì)胞的內(nèi)吞作用等途徑定向傳遞給靶組織的制劑，也叫自然靶向制劑。它包括脂質(zhì)體（LS）、納米粒（NP）、微球（MS）、微乳（ME）等。

2.1 脂質(zhì)體

LS是指將抗癌藥物包裹于類似脂質(zhì)雙分子層薄膜之間制作的球狀藥物載體顆粒。由于脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)類似于生物膜結(jié)構(gòu)，不管是水溶性還是脂溶性藥物都可以包裹。其優(yōu)點有很多，比如減少藥物劑量，降低藥物對機體傷害，減緩藥物釋放等。LS因為其諸多優(yōu)點而受到學(xué)者廣泛關(guān)注。

LS制備方法很復(fù)雜，主要包括反向蒸發(fā)法、復(fù)乳法、薄膜法、溶劑注入法、硫酸銨梯度法等。

“力撲素”是思科藥業(yè)公司生產(chǎn)的一種紫杉醇LS，這是世界上第一個上市的紫杉醇脂質(zhì)體。這種全新的制劑可以避免機體產(chǎn)生超敏反應(yīng)，明顯降低了藥物對機體的毒性作用，表現(xiàn)出了良好的被動靶向作用，因此，力樸素成為乳腺癌的一線化療藥物。

基因靶向治療成為治療乳腺癌的一個重要研究方向，但是基因的轉(zhuǎn)染對象是一個研究重點。LS作為一種優(yōu)良的載體有望成為基因轉(zhuǎn)染的對象，在基因靶向治療中表現(xiàn)出重要作用。

2.2 納米粒

NP是指直徑在1000nm以下的固態(tài)膠體顆粒，注射后進入血液循環(huán)分布于肝、脾、肺等器官，是一種具有很大潛力的抗癌藥物載體。

Onyiiksel等研究證實紫杉醇納米膠束耦聯(lián)血管活性常肽后更加適合治療耐藥性乳腺癌。有學(xué)者將阿霉素、絲裂霉素和納米粒混合后注射入培育的耐藥乳腺癌細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)了這兩種抗生素通過協(xié)同作用加速了癌細(xì)胞凋亡，而且兩種藥物可以同時進入一個細(xì)胞。這種療法是化療效果明顯提升，減小了不良反應(yīng)。

3 主動靶向制劑

主動靶向制劑（active targetingpreparation）是指抗癌藥物通過被定向修飾的藥物載體運送到靶部位發(fā)揮作用。通過定向給藥減小不良反應(yīng)，加強療效。

大多數(shù)分子靶向治療都屬于主動靶向治療。目前，分子靶向治療是乳腺癌治療的主要研究對象。分子靶向治療的方法非常前沿，它針對原癌基因、抑癌基因、導(dǎo)致癌癥的細(xì)胞因子、腫瘤血管生成因子等進行治療，從分子水平徹底抑制這種惡性疾病。其副作用極小，特異度很高?，F(xiàn)在有很多分子靶向治療方法已經(jīng)離開實驗室進入臨床。

3.1 單抗介導(dǎo)主動靶向制劑

單抗介導(dǎo)的主動靶向制劑猶如“生物導(dǎo)彈”，可以針對腫瘤細(xì)胞特定靶點進行精確打擊。我們可以制備與腫瘤特定靶點的單抗，以發(fā)揮抗腫瘤作用。單抗可以通過共價交聯(lián)結(jié)合到藥物上，可以避免藥物對正常組織造成損傷，進一步減小藥物副作用。

曲妥珠單抗（Trasruzumab）是針對HER-2受體的單抗，也是針對田？R一靶點的首種主動靶向制劑。HER-2受體是由原癌基因編碼的，這在大多數(shù)乳腺癌患者中是高表達(dá)的。曲妥珠單抗這種藥物已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于易轉(zhuǎn)移的乳腺癌治療。

3.2 聚酰胺-胺樹狀大分子主動靶向制劑

聚酞胺-胺樹狀大分子是一種新型藥物載體，其具有分枝多、分散性高、包裹能力強的特點，正因為這些特點，它被廣泛應(yīng)用于藥物載體，作為主動靶向制劑。

近些年，聚酞胺-胺樹狀大分子在治療乳腺癌中受到了空前關(guān)注。

將單抗和聚酞胺-胺樹狀大分子相結(jié)合，可以定向到相對應(yīng)的腫瘤細(xì)胞上，完成靶向定位給藥。Shukla等人通過研究體外細(xì)胞系發(fā)現(xiàn)表達(dá)HER-2的乳腺癌細(xì)胞可以很順利的和抗HER-2的聚酞胺-胺樹狀大分子結(jié)合。跟傳統(tǒng)藥物比較，聚酞胺-胺樹狀大分子主動靶向制劑生物利用度相對較高，與有機體兼容性好，毒副作用相對較低。

4 物理靶向制劑

這種靶向制劑是指利用了一些物理化學(xué)的方法，比如磁性、酸堿度、溫度等，將載有抗腫瘤藥物的靶向制劑運送到需要治療的組織器官?？梢苑殖纱判园邢蛑苿?、熱敏靶向制劑、酸堿度靶向制劑等。

4.1 磁性靶向制劑

這種靶向制劑由抗癌藥物、磁性粒子和其他穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的成分構(gòu)成。包括磁性乳劑、磁性微小顆粒、磁性RBC等諸多種類。這種靶向制劑由體外的磁場引導(dǎo)，通過體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)選擇性富集到相應(yīng)的病變部位，然后所包含的抗腫瘤藥物定式釋放，集中發(fā)揮作用。這種磁性靶向制劑高效、對人體無毒，近些年來主要用于乳腺癌的靶向給藥治療，體現(xiàn)出其獨特的治療特點。

國內(nèi)某學(xué)者制造了紫杉醇MLP，這是一種磁性靶向制劑，是以小鼠乳腺癌細(xì)胞為靶向目標(biāo)，在癌細(xì)胞周圍固定磁性物質(zhì)，造模后第12天計算腫瘤抑制率。

經(jīng)過多日研究發(fā)現(xiàn)，接種紫杉醇MLP和一般的脂質(zhì)體的腫瘤抑制率有明顯差異。這說明紫杉醇MLP有很強大的抑制腫瘤細(xì)胞的作用。

磁性靶向制劑制作非常簡單，成本低，而且不易被體內(nèi)的免疫系統(tǒng)識別清除，定位效果也比其他靶向制劑強，現(xiàn)在越來越多地用在乳腺癌治療上。

4.2 放射性物質(zhì)

將放射性的物質(zhì)和單抗相結(jié)合，利用放射性物質(zhì)發(fā)出的射線和單抗定位的特點殺死癌細(xì)胞。乳腺癌病灶非常表淺，用常規(guī)放療就可以，靶向放射性物質(zhì)的意義在于清除轉(zhuǎn)移灶。目前放射免疫治療仍有很大的進步空間。

有學(xué)者將131I和單抗相結(jié)合用于治療患有乳腺癌的裸鼠，發(fā)現(xiàn)這種方法的局部富集以及瘤體的縮小程度較單純抗體治療和單純131I治療效果更強。

5 其他靶藥

在乳腺癌靶向治療的過程中，聯(lián)合使用多種方法，結(jié)合磁場、溫度、酸堿度等外部條件的控制，對藥物靶向性加以調(diào)節(jié)，可增強藥物定向富集的效果，使藥物能夠在腫瘤病灶附近高濃度富集，減輕對周圍組織損傷。

Ito等人利用很多乳腺癌細(xì)胞表面有過度表達(dá)的HER-2基因的特點，把帶有磁性的納米級顆粒包裹于抗HER-2脂質(zhì)體中，再與乳腺癌腫瘤細(xì)胞結(jié)合。這樣使得乳腺癌腫瘤細(xì)胞攝取藥物的能力大大提高。

6 總結(jié)與展望

乳腺癌的靶向治療目前已經(jīng)發(fā)展到相當(dāng)不錯的階段，但還面臨著諸多的問題等待著解決。首先成本問題需要考慮，病人可能難以接受靶向給藥所帶來的巨大經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。還有，乳腺癌病灶特殊的病理生理改變；不同基因型的乳腺癌靶向藥物的選擇；藥物雖然在病灶周圍富集，但生物利用度如何提高；如何提高被動靶向制劑對靶器官的特異度；如何評價治療效果等等問題等待著廣大學(xué)者去解決。

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，對靶向給藥系統(tǒng)的不斷優(yōu)化，遇到的這些問題都會迎刃而解。

（通訊作者：劉現(xiàn)義）

參考文獻

[1]侯雪梅，崔黎麗，李國棟等.抗腫瘤藥物靶向制劑研究進展[J].藥學(xué)實踐雜志，2007，25（05）：1273-275.

[2]曹文疆，程江，王昶光.納米靶向給藥系統(tǒng)載體材料的研究進展[J].中國組織工程研究，2007，11（22）：4380-4383.

[3]黃巧明.改進的法測定紅豆衫植物和細(xì)胞培養(yǎng)物中紫衫醇的含量[J].植物資源與環(huán)境學(xué)報，2002，11（01）：53-54.

[4]楊禮香，周詩毅.南方紅豆衫組織培養(yǎng)和紫衫醇含量測定[J].華中師范大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版），2001，35（04）：453-455.

[5]穆筱梅，梁世強.脂質(zhì)體的制備方法及其研究進展[J].時珍國醫(yī)國藥，2008，19（07）：1784-1786.