張小玲，何雪薇，謝曉娟

諸暨市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，浙江 諸暨 311800

甲狀腺功能減退癥(Hypothyroidism)簡稱甲減，是由多種原因引起的甲狀腺激素(TH)合成、分泌或生物效應(yīng)不足所致的一組內(nèi)分泌疾病，以低基礎(chǔ)代謝率癥候群、甚至黏液性水腫為主要表現(xiàn)。目前，甲減的患病率約0.8%～1.0%[1]，西醫(yī)治療多采用左旋甲狀腺素(優(yōu)甲樂)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化替代治療，但并未完全緩解患者的癥狀[2]。甲減歸屬于中醫(yī)學(xué)虛勞、水腫、五遲的范疇，脾腎陽氣不足為其主要病機(jī)，應(yīng)治以溫補脾腎[3]。近年來，筆者使用參芪溫元湯聯(lián)合小劑量優(yōu)甲樂治療脾腎陽虛型甲減患者，改善了甲狀腺激素水平，提高了患者的生活質(zhì)量，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年6月—2016年12月在本院內(nèi)分泌科門診治療的患者96例。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組與對照組，每組48例。觀察組，男15例，女33例；年齡37～65歲，平均(58.6±6.9)歲；病程 5個月～6年，平均(8.1±2.2)月。對照組，男18例，女30例；年齡38～65歲，平均(58.9±7.2)歲；病程3個月～5年，平均(7.6±2.4)月。本研究符合赫爾辛基宣言及中國臨床試驗法規(guī)，并獲得本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均自愿參加本研究，并簽署知情同意書。2組性別構(gòu)成、年齡分布、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。研究期間，對照組1例退出研究、2例失訪、1例未按既定方案診療；觀察組1例失訪、1例未按既定方案診療；對照組與觀察組有效受試者分別為44例、45例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷符合《中國甲狀腺疾病診治指南》[4]關(guān)于甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)辨證分型符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]關(guān)于脾腎陽虛型的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～65歲；③依從性良好，自愿參加本試驗，并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①呆小病、幼年型甲狀腺功能減退癥、急性甲狀腺炎等其他甲狀腺疾病，以及本病后期出現(xiàn)黏液性水腫、昏迷者；②合并感染性疾病、免疫性疾病或其他嚴(yán)重的內(nèi)外科疾病者；③過敏體質(zhì)或有藥物食物過敏史者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤同期參與其他臨床試驗研究者。

1.4 中止和脫落標(biāo)準(zhǔn) ①自行退出研究或失訪者；②未按既定方案診療者；③資料不全，影響觀察指標(biāo)評價者；④研究中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件者。

2 治療方法

2.1 對照組 單純予以左旋甲狀腺素鈉片(德國默克制藥公司生產(chǎn)，商品名：優(yōu)甲樂)治療，起始劑量25μg/d，每2周增加12.5μg(老年患者可每4周增加12.5μg)，至達(dá)到最佳療效，但每天最大劑量不超過75μg/d，每天早餐前30min頓服，每4周為1個療程。治療3個療程。

2.2 觀察組 予以參芪溫元湯聯(lián)合小劑量優(yōu)甲樂治療，每天早餐前30min頓服優(yōu)甲樂25μg。參芪溫元湯組成：黃芪30g，茯苓20 g，紅參、淫羊藿、白術(shù)、山藥、山茱萸、枸杞子、當(dāng)歸、牡丹皮各15 g，肉桂、陳皮、甘草各10 g。辨證加減：伴頭暈嗜睡，加遠(yuǎn)志和石菖蒲；伴納呆不食，加雞內(nèi)金、焦山楂、焦神曲、焦麥芽；伴水腫明顯，加冬瓜仁、冬瓜皮。常規(guī)煎制，濃縮至100mL，分早晚2次溫服，每4周為1個療程。治療3個療程。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 血清甲狀腺激素水平 分別于治療前、治療3個療程后，在清晨、空腹、安靜狀態(tài)下抽取患者肘靜脈血5mL，枸櫞酸鈉抗凝、離心、分離血清。采用時間分辨熒光分析法(TRFIA)檢測血清促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、總甲狀腺素(TT4)、甲狀腺過氧化酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)水平。

3.2 生活質(zhì)量 分別于治療前、治療3個療程后，采用美國醫(yī)學(xué)結(jié)局研究組(MedicalOutcomes Study，MOS)開發(fā)的健康狀況調(diào)查問卷(SF-36)[3]測定患者的生活質(zhì)量(Quality of life，QOL)，主要包括：軀體功能(PE)、軀體角色(RF)、肌體疼痛(BP)、總的健康狀況(GH)、活力(VT)、社會功能(SF)、情感角色(RE)和心理健康(MH)8個維度。進(jìn)行量表檢查時，均由經(jīng)過培訓(xùn)的非研究組人員介紹填表方法，并解釋量表中的問題，由受試者自行作答。

3.3 中醫(yī)臨床證候積分 觀察患者治療前、治療3個療程后的中醫(yī)臨床證候，包括神疲乏力、腰膝酸軟、畏寒肢冷、納呆腹脹、顏面浮腫、性欲減退，按無、輕、中、重4級對主要證候進(jìn)行評分，分別記為0、2、4、6分，累計中醫(yī)臨床證候積分。

3.4 不良反應(yīng) 治療前、治療3個療程后檢測血、尿、大便常規(guī)，電解質(zhì)，肝、腎功能，并記錄治療過程中患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況。

3.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析，正態(tài)分布的連續(xù)性變量以(±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用Ridit檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 治療3個療程后，依據(jù)中醫(yī)臨床證候及其減分率、血清甲狀腺激素水平綜合判定，分為：①臨床控制：中醫(yī)臨床證候基本消失，證候積分減少≥95%，血清甲狀腺激素水平恢復(fù)正常；②顯效：中醫(yī)臨床證候有明顯改善，證候積分減少≥70%，血清甲狀腺激素水平基本恢復(fù)正常；③有效：中醫(yī)臨床證候有所好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%，血清甲狀腺激素水平有所恢復(fù)；④無效：中醫(yī)臨床證候未見明顯改善或加重，證候積分減少＜30%，血清甲狀腺激素水平無改善。采用尼莫地平法計算證候積分減分率，證候積分減分率=[(治療前積分－治療3個療程后積分)/治療前積分]×100%?？傆行?(臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

4.2 2組治療前后血清甲狀腺激素水平比較 見表1。治療前，2 組 TSH、FT3、FT4、TT4、TPOAb、TGAb水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療3個療程后，2組TSH、TGAb以及觀察組TPOAb水平均降低，2組FT3、FT4、TT4水平均升高(P＜0.05，P＜0.01)；且觀察組TSH、TGAb、TPOAb水平均低于對照組，F(xiàn)T3、FT4、TT4水平均高于對照組(P＜0.05)。

4.3 2組治療前后QOL各項目評分比較 見表2。治療前，2組QOL的8個維度項目評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療3個療程后，2組肌體疼痛(BP)均降低，QOL其余維度項目評分均不同程度的升高(P＜0.05，P＜0.01)；且觀察組肌體疼痛(BP)低于對照組，而QOL其余各維度項目評分均高于對照組(P＜0.05)。

4.4 2組治療前后中醫(yī)臨床證候積分比較 見表3。治療前，2組中醫(yī)臨床證候積分(包括神疲乏力、腰膝酸軟、畏寒肢冷、納呆腹脹、顏面浮腫、性欲減退以及總積分)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療3個療程后，2組中醫(yī)臨床證候積分均不同程度的降低(P＜0.05，P＜0.01)；且觀察組中醫(yī)臨床證候積分均低于對照組(P＜0.05)。

4.5 2組治療后臨床療效比較 見表4。觀察組總有效率為95.56%，顯著高于對照組79.55%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

4.6 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療過程中，對照組2例患者述心動過速、心悸，1例患者述興奮，1例患者面部潮紅、怕熱；觀察組2例患者述胃部不適，2例患者述失眠，1例患者頸部出現(xiàn)一過性瘙癢、紅斑。治療前后，2組血、尿、大便常規(guī)，電解質(zhì)，肝、腎功能未見明顯異常，對照組與觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為9.09%、11.11%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.06，P＞ 0.05)。

表1 2組治療前后血清甲狀腺激素水平比較(±s)

表1 2組治療前后血清甲狀腺激素水平比較(±s)

與本組治療前比較，①P＜0.05，②P＜0.01；與對照組治療后比較，③P＜0.05

組 別對照組(n=44)觀察組(n=45)時 間治療前治療后治療前治療后TSH(mIU/L)18.37±4.96 8.83± 2.09②18.05±5.39 5.15± 1.57②③FT3(pmol/L)2.60±0.87 4.17± 1.26①2.53±0.98 5.23± 1.50②③FT4(pmol/L)5.50±2.31 11.22± 3.98①5.26±2.10 15.36± 5.32②③TT4(nmol/L)44.06±10.07 79.27±12.55①42.98±10.50 97.05± 13.86②③TPOAb(IU/mL)38.98±11.53 39.00±12.05 39.67±12.11 35.40± 11.61①③TGAb(IU/mL)44.05±9.85 35.55± 9.06①44.86±10.13 30.53± 9.11①③

表2 2組治療前后QOL各項目評分比較(±s) 分

表2 2組治療前后QOL各項目評分比較(±s) 分

與本組治療前比較，①P＜0.05，②P＜0.01；與對照組治療后比較，③P＜0.05

組 別對照組(n=44)觀察組(n=45)時 間治療前治療后治療前治療后軀體功能(PE)72.95±10.11 79.60±10.56①72.57±10.08 85.55±11.90②③軀體角色(RF)24.18±7.80 29.56±9.20①25.00±7.95 49.60± 10.27②③肌體疼痛(BP)88.68±12.63 80.00±11.20①88.24±11.81 60.00±9.41②③總健康狀況(GH)51.50±10.95 61.55± 10.80①50.86±10.17 75.55±9.05②③活力(VT)68.57±12.00 72.53± 12.60①67.85±11.57 85.40±9.57②③社會功能(SF)42.52±9.40 50.80±8.92①42.02±8.88 66.76±9.07②③情感角色(RE)36.58±9.11 45.05±9.90①35.94±8.58 68.50±10.13②③心理健康(MH)68.25±10.50 72.85±10.91①67.39±11.00 82.82±8.93②③

表3 2組治療前后中醫(yī)臨床證候積分比較(±s) 分

表3 2組治療前后中醫(yī)臨床證候積分比較(±s) 分

與本組治療前比較，①P＜0.05，②P＜0.01；與對照組治療后比較，③P＜0.05

組 別對照組(n=44)觀察組(n=45)時 間治療前治療后治療前治療后神疲乏力4.20±0.80 2.95± 0.63①4.17±0.76 2.07± 0.55②③腰膝酸軟4.03±0.62 2.93± 0.49①4.11±0.59 2.21± 0.43②③畏寒肢冷4.43±0.51 2.86± 0.40①4.38±0.46 2.12± 0.34②③納呆腹脹1.53±0.55 1.30± 0.40①1.58±0.61 1.13± 0.30②③顏面浮腫1.60±0.45 1.33± 0.39①1.57±0.40 1.09± 0.35②③性欲減退2.13±0.80 1.35± 0.50①2.09±0.76 0.65± 0.39②③總積分16.03±1.70 10.05± 2.02①15.86±1.59 7.63± 1.06②③

表4 2組治療后臨床療效比較 例(%)

5 討論

基于甲減的病理機(jī)制，目前西醫(yī)臨床多采用激素替代治療，雖然激素替代治療可將甲狀腺功能指標(biāo)恢復(fù)至參考值范圍內(nèi)，但多數(shù)患者仍有疲勞、情緒低落、睡眠差等癥狀持續(xù)存在。此外，長期、大劑量激素替代治療又是動脈纖維化和骨質(zhì)疏松的危險因素[6]，因此在一定程度上限制了優(yōu)甲樂的臨床應(yīng)用。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎為先天之本，對各臟腑產(chǎn)生溫煦、推動、興奮和氣化等作用，若腎陽不足則氣血津液的運行、輸布和代謝降低，人體的溫煦、推動、興奮功能降低，多出現(xiàn)畏寒肢冷、面色蒼白、神疲乏力、肢體浮腫、反應(yīng)遲鈍等一系列代謝功能減退癥狀。脾為后天之本，而“脾陽根于腎陽”[7]，若腎陽不足，亦難以溫煦脾陽，進(jìn)而出現(xiàn)脾腎陽虛為主，水濕、痰濁、瘀血為標(biāo)，臨床治療宜以溫補脾腎為主，佐以養(yǎng)陰，配合利濕、化痰、活血化瘀。本研究觀察組所采用的參芪溫元湯中，紅參溫養(yǎng)脾肺、固脫生津、大補元氣、益氣攝血、安神；黃芪益元氣、壯脾胃，長于補中益氣。此二藥為方中君藥，主振奮陽氣，消除改善畏寒肢冷和神疲倦怠等癥。淫羊藿溫腎壯陽、祛風(fēng)除濕；肉桂補元陽、除積冷、暖脾胃、通血脈；此二藥共為臣藥，共奏溫補腎陽、健脾益氣之功。白術(shù)補脾燥濕、健脾補中、益氣消滯生血，茯苓補氣健脾，當(dāng)歸活血補血，山藥健脾養(yǎng)胃、補腎益精；陳皮理氣健脾、燥濕化瘀；枸杞子滋養(yǎng)肝腎、益精填髓、明目；山茱萸補益肝腎、固脫止汗、潤腸通便；牡丹皮清熱涼血、活血化瘀；上述藥物共為佐藥，增益君藥、臣藥的療效。甘草健脾和胃，調(diào)和諸藥，是為使藥。全方合用，共奏益氣健脾、溫補腎陽之功效[8]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，紅參所含的紅參皂元能促進(jìn)外周血液循環(huán)，調(diào)節(jié)糖代謝，調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)功能，興奮垂體、甲狀腺，促使甲狀腺激素的合成[9]。黃芪的有效成分對內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)影響明顯，可提高機(jī)體免疫力，強(qiáng)心、降糖、抗心肌缺血等。淫羊霍的活性成分可促進(jìn)成骨細(xì)胞生長、提高免疫力、抗抑郁、保護(hù)心血管系統(tǒng)、抗炎抗病毒、抑菌、抗衰老、抗氧化、抗腫瘤等。白術(shù)中含多糖、揮發(fā)油、氨基酸等物質(zhì)可加強(qiáng)回腸平滑肌收縮功能，可調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能，降血糖、利尿等。綜合文獻(xiàn)研究的觀點，分析其作用原理可能與方中溫陽中藥有關(guān)，直接作用于機(jī)體的甲狀腺組織或下丘腦-垂體-甲狀腺軸，進(jìn)而調(diào)節(jié)甲狀腺激素的合成分泌及釋放。

本研究結(jié)果顯示，2組患者的血清甲狀腺激素水平、QOL的8個維度項目評分、中醫(yī)臨床證候積分均得到不同程度的改善，提示2組方法均具有一定的治療效果。組間比較，觀察組患者的血清甲狀腺激素水平、QOL的8個維度項目評分、中醫(yī)臨床證候積分改善程度均優(yōu)于對照組，總有效率的組間比較，也顯示觀察組具有更好的治療效果。在不良反應(yīng)方面，均為藥物的常見副作用，且比較輕微，組間比較并無差異，提示觀察組方法具有較高的安全性。這與文獻(xiàn)[8，10]的結(jié)果是一致的。

綜上所述，參芪溫元湯聯(lián)合小劑量優(yōu)甲樂治療脾腎陽虛型甲減具有較好的臨床療效，顯著改善了患者的臨床癥狀和血清甲狀腺激素水平，提高了生活質(zhì)量，且具有較高的安全性，優(yōu)于單純優(yōu)甲樂治療的臨床效果，這對于脾腎陽虛型甲減的臨床治療具有一定的借鑒意義和參考價值。