蘇海濤，李同霞，戚艷，呂洪清

青島市胸科醫(yī)院，山東 青島 266043

結核性胸膜炎是臨床上常見的肺外結核病，是結核分支桿菌及其代謝產(chǎn)物進入高敏狀態(tài)的胸膜腔而產(chǎn)生的胸膜炎癥，與機體的免疫狀態(tài)密切相關[1]。由于結核性胸膜炎胸水蛋白含量高，容易引起胸膜黏連，原則上應該積極給予抗結核、胸腔穿刺抽液等治療。若不及時治療或治療不當易引起并發(fā)癥、后遺癥。臨床中，筆者采用黃葶散外敷配合抗結核藥物治療結核性滲出性胸膜炎，收到良好療效，結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2015年9月—2017年6月在本院結核科住院的結核性滲出性胸膜炎患者192例作為研究對象，診斷均符合《結核病診斷和治療指南》[1]相關標準，患者主要癥狀為發(fā)熱、干咳、胸痛、呼吸困難、食欲減退，乏力，盜汗等。積液量判斷參照陳熾賢主編的《實用放射學》[2](2版)，依據(jù)胸部(正位)X線片將患者分為3類：少量積液：可見肋膈角變鈍，變淺或填平，隨著液量增多，可掩蓋膈頂，其上緣在第四肋前端以下，呈外高內(nèi)低的弧形面；中量積液：積液上緣在第四肋前端以上，第二肋前端以下；大量積液：積液上緣達第二肋前端以上。采用區(qū)組隨機分組法，將所有患者分為觀察組和治療組。觀察組96例，男54例，女42例；年齡15～78歲，平均(39.9±15.9)歲；其中胸腔積液少量者44例，中量36例，大量16例；既往有胸腔穿刺抽液史18例；病程5～14天。對照組96例，男58例，女38例；年齡16～81歲，平均(41.3±15.6)歲；其中胸腔積液少量者40例，中量38例，大量18例；既往有胸腔穿刺抽液史16例；病程7～14天。2組患者在性別、年齡、胸腔穿刺抽液史、胸腔積液程度及病程分布情況等方面進行比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。進行研究前經(jīng)青島市胸科醫(yī)院倫理委員會批準，并經(jīng)患者簽署知情同意書。

1.2 納入標準 ①初治患者，且發(fā)病到確診的時間不超過2周；②胸腔內(nèi)為單純單側結核性胸膜炎者；③分型為結核性滲出性胸膜炎；④超聲顯示胸腔積液為游離性；⑤診斷均符合上述診斷標準，進行研究前經(jīng)本院倫理委員會批準，患者同意并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①已給予抗結核治療或有2次及以上的胸腔穿刺抽液者；②胸腔內(nèi)為雙側結核性胸膜炎或分型為結核性干性胸膜炎、結核性膿胸者；③合并縱膈淋巴結核等其他結核或胸腔腫瘤者；④超聲檢查提示胸腔內(nèi)有分隔、黏連或包裹者；⑤過敏體質，治療期間出現(xiàn)藥物過敏或不能耐受治療者(肝功能嚴重損害、白細胞明顯減少等)；⑥合并血液系統(tǒng)疾病、病毒性肝炎、肝硬化、心臟功能衰竭者；⑦合并糖尿病、高血壓病、腎病、低蛋白血癥、自身免疫系統(tǒng)疾病者；⑧患側皮膚有破損、皮炎、帶狀皰疹或有其他皮膚疾病者。

2 治療方法

2.1 觀察組 給予中藥黃葶散(由大黃、柴胡、郁金、梔子、紅花、葶藶子、白芥子各10 g組成，打粉分裝備用)外敷，每次約取70 g，加陳醋適量調勻成糊狀，涂于敷貼，成12 cm×12 cm和3 cm×3 cm大小，使用時烤熱分別敷于患側的胸脅部(即前胸和兩腋下肋骨部位的統(tǒng)稱)和肺俞穴(即背部第三胸椎棘突下，旁開1.5寸)，覆蓋固定，以防脫落或藥物流失，每天1次，每次2 h。1月為1療程，連續(xù)貼敷2月。若貼敷部位出現(xiàn)皮膚過敏反應，應提前取下。貼敷期間，禁食辛辣、海鮮、羊肉等食物。

給予標準化抗結核藥物治療，行2HRZE/10HRE[H：異煙肼，R：利福平，Z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇。每天劑量：H：0.3 g，R：0.45 g(體質量≥ 50 kg R：0.6 g)E：0.75 g；Z：1.5 g]方案。大量胸腔積液者加潑尼松30mg口服，每天1次，每7天減量5 mg直至停藥。同時服用保護胃黏膜藥物和補鈣劑。根據(jù)病情需要每周胸腔穿刺抽液2次，首次不超過600mL，以后每次不超過1 000mL。

2.2 對照組 給予標準化抗結核治療方案，方案同觀察組。根據(jù)病情需要每周胸腔穿刺抽液2次，首次不超過600 mL，以后每次不超過1 000mL。

2組均以1月為1療程，共治療2療程后統(tǒng)計療效。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 胸腔積液及癥狀 每2周檢查胸腔彩超1次，測量胸腔積液的液體深度，前后對比判斷胸腔積液的吸收率；記錄各階段患者癥狀，判定癥狀改善程度。

3.2 不良反應 觀察黃葶散貼敷部位是否有皮膚過敏反應，每個月檢查血常規(guī)和肝腎功并行胸部螺旋CT檢查，觀察患者是否出現(xiàn)白細胞減少、肝功能異常、胸膜明顯增厚、胸腔積液分隔或形成包裹等并發(fā)癥。

3.3 胸腔積液炎癥因子 治療前及治療2月后收集胸腔積液10mL，3 000 r/min離心15 min，離心半徑16 cm，吸取上清2mL，分裝，低溫保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測2組患者治療前和治療2月后胸腔積液腫瘤壞死因子α(TNF-α)、轉化生長因子β1(TGF-β1)濃度。

3.4 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS18.0軟件分析。計量資料以(±s)表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

4 療效標準與治療結果

4.1 療效標準 參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[3]相關標準及臨床實際擬定。顯效：癥狀消失，B超示胸腔積液完全吸收；有效：癥狀明顯改善，胸腔積液減少；無效：癥狀仍持續(xù)存在，B超示胸腔積液包裹形成。每個療程結束后，行B超檢查觀察胸水情況、胸膜黏連或包裹性積液情況，評定療效。胸腔積液完全吸收率=胸腔積液完全吸收例數(shù)/總例數(shù)×100%。4.2 2組臨床療效比較 見表1。觀察組有2例患者因敷貼部位出現(xiàn)嚴重皮膚過敏反應(皮膚出現(xiàn)紅腫、水泡、脫皮)而退出，其余190例患者均未出現(xiàn)明顯白細胞減少和肝功能嚴重損害。治療1療程，總有效率觀察組為93.6%，對照組為83.3%，2組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。治療2療程，總有效率觀察組為96.8%，對照組為91.7%，2組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

表1 2組臨床療效比較 例

4.3 治療前后2組胸腔積液TNF-α、TGF-β1濃度比較 見表2。觀察組有77例在治療2月后胸腔積液液體深度＜1 cm，無法抽液。對照組中有74例在治療2月后胸腔積液液體深度＜1 cm，無法抽液。治療后，觀察組胸腔積液 TNF-α、TGF-β1濃度均較對照組明顯低，2組比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表2 治療前后2組胸腔積液TNF-α、TGF-β1濃度比較(±s)

表2 治療前后2組胸腔積液TNF-α、TGF-β1濃度比較(±s)

與對照組比較，①P＜0.05

組 別觀察組對照組n TNF-α(ng/L) TGF-β1(mg/L)94 96治療前46.41±6.76 45.27±5.13治療后32.59±7.56①37.55±6.75治療前36.18±8.58 35.50±5.93治療后29.71±4.71①33.05±5.05

4.4 2組胸腔積液吸收及并發(fā)癥情況比較 見表3。2療程后，積液完全吸收率觀察組為76.6%，對照組為62.5%，2組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。胸腔積液包裹、黏連發(fā)生率觀察組為6.4%，對照組為15.6%，2組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表3 2組胸腔積液吸收及并發(fā)癥情況比較 例(%)

5 討論

結核性胸膜炎是由于結核桿菌及其代謝產(chǎn)物進入胸膜腔時，當機體處于高度變態(tài)反應狀態(tài)而發(fā)病，結核性胸膜炎可以在結核病的任何階段發(fā)病，與結核桿菌的感染和機體的免疫狀態(tài)有關[4]。本病屬于中醫(yī)學癆病、懸飲等范疇，多因素體虧虛，癆蟲外襲，飲停胸脅而發(fā)病[5]。由于結核性滲出性胸膜炎病程長，滲出物中含有大量纖維蛋白，易發(fā)生胸膜黏連?，F(xiàn)代醫(yī)學的主要治療方法是抗結核治療、胸腔穿刺抽液、胸腔注藥等，不能完全避免胸膜的增厚、黏連和纖維化，嚴重者可形成纖維胸，導致胸廓塌陷，產(chǎn)生限制性通氣功能障礙，損害患者的肺功能。臨床上中醫(yī)藥治療本病取得一定療效，如鄒悅等[6]采用中藥熏蒸療法輔助常規(guī)治療方法治療結核性滲出性胸膜炎，能夠降低胸膜粘連率。彭素嵐等[7]采用中藥散劑外敷治療結核性滲出性胸膜炎，有促進胸水吸收、縮短病程、減少胸膜粘連增厚等作用。史捷等[8]使用中藥離子導入治療結核性胸膜炎，可明顯減少胸水完全吸收的天數(shù)，降低包裹性胸腔積液發(fā)生比例，改善胸膜形態(tài)。

中醫(yī)學認為懸飲外因多由正氣不足，寒邪襲肺，肺氣失宣，積濕成飲，留于胸脅；內(nèi)因由飲食不節(jié)或素體中虛，脾陽受損，水停為飲，結于胸脅。懸飲是體內(nèi)水液代謝障礙形成的病理產(chǎn)物。人體水液運行有賴于肺氣通調、脾氣轉輸、腎氣蒸騰及三焦決瀆等臟腑功能正常。凡外感時邪，內(nèi)傷脾肺或久病傷腎，均可致三焦不利，津液停聚為飲，飲停胸脅，懸結不散。治療當抗癆、疏肝理氣止痛、化痰開郁利水。黃葶散方中大黃外用可以解毒散瘀、消腫止痛，《日華子本草》云其“敷一切瘡癤癰毒”。藥理研究表明，大黃有很強的降低毛細血管通透性和改善脆性的功能，能減少組織液外滲而具收斂消炎作用[9]。柴胡可疏散退熱、疏肝解郁、升陽舉氣。郁金活血行氣止痛、解郁清心、利膽退黃、涼血。梔子清熱解毒，《本草綱目》認為其能治損傷瘀血?，F(xiàn)代藥理研究表明，從梔子果實的醇提物中分離出的環(huán)烯醚萜類化合物11、23的鎮(zhèn)痛和抗炎作用都具有劑量依賴性[10～11]。葶藶子瀉肺平喘、利水消腫，主要用于痰涎壅盛、喘咳不得平臥、水腫、懸飲、胸腹積水等。白芥子散肺寒、利氣機、通經(jīng)絡、化寒痰、逐水飲，《本草衍義補遺》謂其：“痰在脅下及皮里膜外，非白芥子莫能達?！崩钚±虻萚12]研究發(fā)現(xiàn)白芥子醇提物對炎癥早期的水腫和滲出有明顯的抑制作用。方中諸藥相須配伍，外敷于患側胸脅部和肺俞穴，共奏解毒散瘀、消腫止痛、理氣解郁、散結逐飲之功效，且操作方便，易為患者接受。

TNF-α是由激活的巨噬細胞和T淋巴細胞分泌的具有多種生物學活性的細胞因子，具有157個氨基酸殘基，為重要的前炎癥因子，與結核性胸膜炎纖維蛋白沉著、胸膜增厚密切相關[13～14]。TNF-α 可促進胸膜間皮細胞釋放1-纖維蛋白溶酶激活抑制劑(PAI-1)，使結核性胸腔積液的纖維蛋白溶解活性明顯降低，更易引起纖維蛋白沉積導致胸膜增厚[15]。TGF-β1是一種重要的促纖維化細胞因子，具有促進成纖維細胞在炎癥部位的聚集和細胞外基質合成增加等功能。Seiscento M等[16]研究發(fā)現(xiàn)結核性胸膜炎患者胸腔積液和血清TGF-β1水平較高，且與胸膜增厚程度相關，TGF-β1可作為胸膜增厚的預測因子。本研究發(fā)現(xiàn)在治療前胸腔積液中有高水平的TNF-α和TGF-β1，治療后胸腔積液中TNF-α和TGF-β1的濃度降低，并且觀察組明顯低于對照組(P＜0.05)，提示胸腔積液中TNF-α、TGF-β1濃度與胸膜增厚及胸腔積液包裹、粘連有關聯(lián)。本次觀察表明，黃葶散外敷配合抗結核藥物較單純抗結核藥物治療結核性滲出性胸膜炎可降低胸腔積液中TNF-α、TGF-β1濃度，能更好地促進胸腔積液吸收，減少胸腔積液包裹、粘連，提高臨床療效。