李日生，何小鵬，盧 峻，毛宏輝，李曉亮

（浙江東邦藥業(yè)有限公司，浙江 臨海 317016）

頭孢美唑酸，化學(xué)名為（6R，7S）-7-[-[（氰甲基）硫代]乙酰胺基]-7-甲氧基-3-[[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫代]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸[1]，由日本 Sankyo（三共制藥株式會社）開發(fā)研制[2]。頭孢美唑是一種廣譜、高效、低毒抗生素，其抗菌譜與頭孢西丁相似，性能與第2代頭孢菌素相近。它對革蘭氏陽性和陰性菌、厭氧菌均有抗菌作用；對葡萄球菌、溶血性鏈球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、克雷白桿菌、吲哚陰性和陽性變形桿菌等有良好的抗菌活性[3]。1980年4月首次在日本上市，中國首次進(jìn)口注冊時間為1992年。目前，中國也有一些廠家生產(chǎn)本品[4-6]，但合成過程對環(huán)境污染大，收率和產(chǎn)品純度都較低，因此，改進(jìn)頭孢美唑酸合成工藝具有良好的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。

頭孢美唑酸的合成路線主要有2條：

（1）路線路1[7]：以7-ACA為起始反應(yīng)物料，經(jīng)縮合、?；甥}、一次硅烷化、氯化、甲氧化、二次硅烷化、縮合上側(cè)鏈，得頭孢美唑酸。該路線所用溶劑水分要求高，不易回收套用，污染大，對工業(yè)化生產(chǎn)操作要求高；不易工業(yè)化生產(chǎn)。

（2）路線 2[8]：以 7-ACA 為起始反應(yīng)物料，在五氯化磷、DMAC和有機(jī)堿的作用下，上酰胺保護(hù)基，最后在三氯化鋁和苯甲醚的作用下水解得到頭孢美唑酸。該路線所用原料易得，路線簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

參考路線2，在其基礎(chǔ)上進(jìn)一步改進(jìn)，使得該合成路線更加簡單、環(huán)保。路線2從7-MAC到頭孢美唑酸的合成過程中，使用了五氯化磷、DMAC和吡啶等對環(huán)境不友好的試劑；為了解決這個問題，我們先把7-MAC在低溫下進(jìn)行水解，然后在青霉素G酰胺酶的作用下和氰甲巰基乙酸甲酯生成頭孢美唑酸。改進(jìn)后的工藝所用試劑種類減少，操作簡單，降低了成本，減輕了環(huán)境壓力。

1 實驗部分

1.1 儀器和藥品

Agilent1200/1260高效液相色譜儀，ARX-300型核磁共振儀，ALPHA傅里葉變換紅外光譜儀，梅特勒托利多FE28-Standard實驗室臺式pH計酸度計。7-MAC（浙江東邦藥業(yè)有限公司），氰甲巰基乙酸甲酯（浙江東邦藥業(yè)有限公司），青霉素G酰胺酶 （武漢欣欣佳麗生物科技有限公司），其它溶劑與試劑來源于上海國藥集團(tuán)。

1.2 合成過程

1.2.1 化合物1的合成

在1000 mL的三口燒瓶中加入7-MAC（78.5 g，0.15 mol），二氯甲烷（300 mL，4.68 mol），甲醇（300 mL，7.42 mol），水（10 mL，0.56 mol）；常溫攪拌溶清后，降溫至-25℃～-10℃，加入氫氧化鈉（8 g，0.2 mol），攪拌反應(yīng) 3～5 h，TLC 點板（展開劑：甲苯/乙酸乙酯=3∶1）確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，控制溫度-25℃～-10℃，用冰乙酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值至5～5.5之間。然后減壓蒸出二氯甲烷和甲醇（內(nèi)溫控制小于20℃），蒸干得化合物1，直接用于下步反應(yīng)。

1.2.2 頭孢美唑酸的合成

向上述蒸干的化合物1中加入純化水600 mL于5℃～10℃攪拌10 min，加767活性炭5 g脫色0.5 h，抽濾，濾液于15℃～20℃加放10 g青霉素G 酰胺酶，氰甲巰基乙酸甲酯（28 g，0.18 mol），用1%碳酸氫鈉溶液調(diào)pH值至6.0～6.5；反應(yīng)3 h，當(dāng)化合物1的濃度小于0.2 mg/mL時，反應(yīng)結(jié)束。抽濾，濾液于20℃～25℃滴加5%鹽酸水溶液至pH=3.0～3.5，加入頭孢美唑酸晶種 1 g，攪拌 2～3 h養(yǎng)晶，滴加5%鹽酸水溶液維持pH=3.0～3.2，有大量白色固體析出；養(yǎng)晶結(jié)束后，滴加5%鹽酸水溶液至pH=1.5～2.0，并降溫至0℃～5℃，保溫1 h后，抽濾，濾餅分別用純化水200 mL、MIBK 50 mL、二氯甲烷 50 mL洗滌，于40℃下減壓干燥得白色固體60.29 g，收率為85.5%。HPLC純度為99.6%。熔點為125℃～126℃，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90%。H-NMR（400 MHz，DMSO）δ：3.45（1H，d），3.84 （1H，d），3.50 （1H，s），3.63 （3H，s），3.70 （2H，s），3.95 （3H，s），4.20 （1H，d），4.40 （1H，d），5.08（1H，s）。 IR （KBr）3431，3398，2974，2955，2918，2250，1765，1694，1635，1507，1483 cm-1。

2 分析與討論

2.1 化合物1的合成

以7-MAC為原料脫羧基保護(hù)合成化合物1時，在低溫條件下使用氫氧化鈉，所用氫氧化鈉價格便宜，污染??；文獻(xiàn)報導(dǎo)合成頭孢開美唑酸脫羧基保護(hù)時使用三氯化鋁和苯甲醚或用三氟乙酸和苯甲醚，產(chǎn)生酸性氣體對設(shè)備和環(huán)境污染大。使用氫氧化鈉脫羧基保護(hù)時，需要在低溫條件下進(jìn)行，但溫度太低反應(yīng)慢，本路線最佳反應(yīng)溫度為-20℃～-15℃。二氯甲烷、甲醇和水的投料比必須確保體系是均相。

2.2 頭孢美唑酸的合成

在合成頭孢美唑酸上氨基保護(hù)時，用酶解法代替化學(xué)法，以水為溶劑，不需要使用五氯化磷和吡啶，不但降低了成本，而且減少了污染。用酶法上氨基保護(hù)時，需要控制反應(yīng)溫度，溫度高雜質(zhì)多，溫度低反應(yīng)慢，最佳反應(yīng)溫度為15℃～20℃，最佳pH值為6.0～6.5。在頭孢美唑酸析晶時，加入頭孢美唑酸晶種最佳pH=3.0～3.5，pH過高晶種溶解，沒有起到作用，過低析晶過快，產(chǎn)品雜質(zhì)多。

3 結(jié)論

以7-MAC為原料，在低溫下用氫氧化鈉脫羧基保護(hù)，得化合物1；化合物1不經(jīng)結(jié)晶直接和氰甲巰基乙酸甲酯在青霉素G酰胺酶的作用下合成頭孢美唑酸鈉，頭孢美唑酸鈉經(jīng)酸化、結(jié)晶、提純得頭孢美唑酸。所得頭孢美唑酸收率高，質(zhì)量好。本合成路線簡單，所用原料便宜而對環(huán)境污染小，節(jié)約成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。