魯廣見，王傳合，孫志軍

方法：回顧性收集中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心內(nèi)科2013-06至2017-01期間因DCM心力衰竭住院患者101例資料，以患者入院時(shí)血清β2-MG中位數(shù)為界值，將其分為高β2-MG（＞3.10 mg/L）組（n=49）及低β2-MG（≤3.10 mg/L）組（n=52），分析血清β2-MG水平與左心房內(nèi)徑（LAD）的相關(guān)性，進(jìn)一步隨訪并分析血清β2-MG水平與DCM患者預(yù)后的關(guān)系。

結(jié)果：高β2-MG組的LAD比低β2-MG組大[（53.43±12.35）mm vs （48.50±8.48）mm]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。校正多個(gè)潛在混淆因素后，血清β2-MG與LAD（r=0.303，P=0.015）呈正相關(guān)關(guān)系。校正血超敏C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、肌酐等因素后的多因素Cox回歸分析表明，高血清β2-MG水平是DCM患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=1.143，95% CI：1.001～1.304，P＜0.05）。Kaplan-Meier分析提示，高β2-MG組的生存率明顯低于低β2-MG組（χ2=7.100，P=0.008）。

結(jié)論：DCM患者血清β2-MG水平與LAD呈正相關(guān)關(guān)系，高血清β2-MG水平是DCM患者因心力衰竭再住院及心原性死亡的預(yù)測因素。

心肌病是一組異質(zhì)性心肌疾病，預(yù)后很差，常導(dǎo)致進(jìn)行性心功能衰竭，發(fā)病率及病死率較高。擴(kuò)張型心肌?。―CM）發(fā)病率約4‰[1]，居各種心肌病首位，是導(dǎo)致心臟移植的主要病因之一[2]；據(jù)統(tǒng)計(jì)，DCM患者5年生存率約50%，大多數(shù)DCM患者最終發(fā)展為失代償期充血性心力衰竭（心衰），嚴(yán)重威脅著人類的健康[3]。血清β2微球蛋白（β2-MG）是腎功能的內(nèi)源性標(biāo)志物，已被證明是老年人死亡的獨(dú)立預(yù)測因子[4]。最近有研究發(fā)現(xiàn)，血清β2-MG水平是心衰患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。另外有研究顯示，左心房大小是DCM患者預(yù)后的主要獨(dú)立預(yù)測因素，與無左心房擴(kuò)張的患者相比，左心房擴(kuò)張患者死亡率增加，臨床預(yù)后差[6]。目前大多數(shù)研究指出，β2-MG水平與左心室質(zhì)量及心室肥厚相關(guān)，但與左心房大小有無關(guān)系尚未闡明。本文著重分析血清β2-MG水平與左心房大小的相關(guān)性及β2-MG水平對DCM患者預(yù)后的影響，進(jìn)一步對DCM患者的臨床治療以及心衰和心臟重構(gòu)的預(yù)防提供新的思路。

1 資料與方法

研究對象：采用回顧性分析法，連續(xù)收集中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心內(nèi)科2013-06至2017-01期間的DCM心衰住院患者112例，入院后所有患者常規(guī)給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯等治療。根據(jù)入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入101例DCM患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院確診為慢性心衰，符合 2007年中國慢性心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2）DCM診斷符合2007年《心肌病診斷與治療建議》標(biāo)準(zhǔn)[8]，即入院時(shí)經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖測量左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤45% 且左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）＞55 mm（男）/50 mm（女），心臟室壁活動(dòng)彌漫性減弱。排除標(biāo)準(zhǔn)：除外嚴(yán)重的缺血性心肌病（心電圖提示有病理性Q波、既往冠狀動(dòng)脈造影血管狹窄程度＞50%、超聲心動(dòng)圖提示節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常等）、瓣膜性心臟病、先天性心臟病、嚴(yán)重腎臟疾?。ㄑ◆?45 μmol/L或尿素氮≥20

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，分類資料采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)分析，所有數(shù)值資料均以±s表示；雙變量相關(guān)采用Pearson單因素相關(guān)分析；使用 Cox回歸分析血清β2-MG對DCM患者預(yù)后的影響；生存分析采用Kaplan-Meier法，以因心衰再入院或心原性死亡為終點(diǎn)事件，兩組間比較采用Log Rank進(jìn)行檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。mmol/L）、嚴(yán)重肝臟疾?。ū彼岚被D(zhuǎn)移酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平超出正常值上限的1.5倍）、腫瘤、結(jié)締組織病、血液系統(tǒng)疾病、近期手術(shù)或者創(chuàng)傷的患者。以入院患者血清β2-MG的中位數(shù)為界值分為兩組：β2-MG＞3.10 mg/L者分入高β2-MG組（n=49），β2-MG≤3.10 mg/L者分入低β2-MG組（n=52）。

研究方法：本研究以查閱病歷的方式，進(jìn)行回顧性調(diào)查，收集研究對象的臨床資料，包括一般情況、既往疾病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及相關(guān)物理檢查等。其中實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均為入院次日清晨空腹取外周靜脈血檢測的結(jié)果；超聲心動(dòng)圖結(jié)果為入院3 d內(nèi)首次測定的左心房內(nèi)徑（LAD）、LVEDD、右心室內(nèi)徑（RVD）、左心室舒張末期容積（LVEDV）、左心室收縮末期容積（LVESV）、每搏輸出量（SV）和LVEF等。以電話詢問、門診復(fù)查及病例查詢等方式隨訪DCM患者住院期間及出院后1年內(nèi)心血管不良事件的發(fā)生情況，包括因心衰再住院及心原性死亡。

2 結(jié)果

兩組患者的一般臨床資料比較（表1）：與低β2-MG組相比，高β2-MG組男性比例較低，重度心衰患者比例更高，血B型利鈉肽、尿素、肌酐、尿酸、胱抑素C、超敏C反應(yīng)蛋白（CRP）、同型半胱氨酸水平更高，血紅蛋白水平更低，以上差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。而在年齡、吸煙史、糖尿病病史、高血壓病史、入院收縮壓、舒張壓、心率、血白蛋白水平上，兩組間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均 ＞0.05）。

表1 兩組患者的一般臨床資料比較（±s）

表1 兩組患者的一般臨床資料比較（±s）

注：NYHA：紐約心臟協(xié)會(huì)；β2-MG：β2微球蛋白。1 mmHg=0.133 kPa。-：無

項(xiàng)目 高β2-MG組(n=49)低β2-MG組(n=52) P值年齡(歲) 61.94±12.23 57.84±11.51 0.063男性[例(%)] 30(61.2) 45(86.5) 0.006吸煙史[例(%)] 24(51.5) 23(48.9) 0.820高血壓[例(%)] 27(44.9) 16(30.8) 0.339糖尿病[例(%)] 6(12.2) 9(17.3) 0.580 NYHA心功能分級[例(%)] 0.041Ⅲ級 14(28.6) 26(50.0) -Ⅳ級 35(71.4) 26(50.0) -入院收縮壓(mmHg) 119.06±18.46 123.56±19.28 0.234入院舒張壓(mmHg) 75.20±14.27 80.35±14.70 0.078入院心率(次/min) 95.65±28.41 97.33±20.30 0.736 B型利鈉肽(pg/ml) 2 452.90±1 431.10 1 202.70±1 072.30 0.000血紅蛋白(g/L) 129.65±21.75 147.21±16.28 0.000白蛋白(g/L) 35.27±4.66 47.83±5.61 0.130血尿素氮(mmol/L) 13.01±7.84 7.03±1.56 0.000血肌酐(μmol/L) 112.48±55.15 83.47±16.37 0.000血尿酸(mmol/L) 684.05±231.21 531.86±143.07 0.001胱抑素C(mg/L) 1.52±0.54 1.12±0.27 0.000超敏C反應(yīng)蛋白(mg/L) 13.72±24.06 5.96±6.96 0.028同型半胱氨酸(μmol/L) 21.69±9.62 15.09±6.39 0.000

兩組患者的超聲心動(dòng)圖基本特征（表2）：校正藥物及心律失常對心臟結(jié)構(gòu)的影響，高β2-MG組與低β2-MG組在主動(dòng)脈內(nèi)徑、RVD、LVEDD、室間隔厚度、左心室后壁厚度、肺動(dòng)脈內(nèi)徑、E/A峰、LVEDV、LVESV、SV等方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），而兩組的LAD和LVEF差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

表2 兩組患者的超聲心動(dòng)圖基本特征比較（±s）

表2 兩組患者的超聲心動(dòng)圖基本特征比較（±s）

注：β2-MG：β2微球蛋白

項(xiàng)目 高β2-MG(n=49)低β2-MG組(n=52) P值主動(dòng)脈內(nèi)徑(mm) 28.59±4.55 29.67±3.84 0.226左心房內(nèi)徑(mm) 53.43±12.35 48.50±8.48 0.021右心室內(nèi)徑(mm) 26.33±8.21 25.90±9.72 0.812左心室舒張末期內(nèi)徑(mm) 68.33±8.81 67.10±8.88 0.666室間隔厚度(mm) 7.74±1.51 7.73±1.55 0.975左心室后壁厚度(mm) 7.62±0.98 7.63±1.22 0.945肺動(dòng)脈內(nèi)徑(mm) 27.51±5.19 27.44±11.02 0.970 E峰(cm/s) 0.94±0.27 0.95±0.25 0.837 A峰(cm/s) 0.75±0.30 0.70±0.27 0.384左心室舒張末期容積(ml) 245.76±78.57 245.06±76.55 0.965左心室收縮末期容積(ml) 167.46±61.51 167.84±63.82 0.977每搏輸出量(ml) 78.33±28.26 78.18±24.40 0.979左心室射血分?jǐn)?shù)(%) 29.96±7.99 34.37±8.47 0.008

血清β2-MG水平與左心房大小的相關(guān)性：分析表明，β2-MG與LAD（r=0.196，P=0.049）呈正相關(guān)，與LVEF（r=-0.282，P=0.004）呈負(fù)相關(guān)，而與LVEDD（r=0.116，P=0.257）無明顯關(guān)聯(lián)。校正性別、年齡、心功能、心律失常、高血壓、血尿素氮、血肌酐、血尿酸與藥物治療等因素后，偏相關(guān)分析結(jié)果顯示，β2-MG與LAD（r=0.303，P=0.015）的依顯著相關(guān)。

兩組患者的不良事件比較（表3）：高β2-MG組與低β2-MG組在住院天數(shù)、院內(nèi)死亡率、心原性死亡等方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。高β2-MG組因心衰再入院率為67.3%，低β2-MG組為 40.4%，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 兩組患者的不良事件比較[例(%)]

高血清β2-MG水平及LAD與DCM患者預(yù)后的相關(guān)性（表4、5）：將年齡、性別、心功能分級、血清β2-MG、B型利鈉肽、血紅蛋白、白蛋白、總膽紅素、直接膽紅素、血肌酐、血尿酸、血鈉、超敏CRP、同型半胱氨酸以及是否應(yīng)用ACEI/ARB、β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯、地高辛等潛在影響因素納入Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型中，進(jìn)行單因素分析的結(jié)果顯示：血清β2-MG、超敏CRP、同型半胱氨酸、肌酐為DCM患者預(yù)后的影響因素（P均＜0.05）。將上述4個(gè)因素納入到多因素分析模型中，結(jié)果顯示，高血清β2-MG水平是DCM患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），而LAD與DCM患者的預(yù)后無明顯關(guān)聯(lián)（P＞0.05）。

表4 擴(kuò)張型心肌病患者不良預(yù)后危險(xiǎn)因素的Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型單因素分析結(jié)果

表5 擴(kuò)張型心肌病患者不良預(yù)后危險(xiǎn)因素的Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型多因素分析結(jié)果

應(yīng)用Kaplan-Meier法繪制兩組患者的生存函數(shù)曲線（圖1）： Kaplan-Meier分析結(jié)果顯示，高β2-MG組患者的生存率明顯低于低β2-MG組（χ2=7.100，P=0.008）。

圖1 兩組患者的Kaplan-Meier生存曲線分析結(jié)果

3 討論

DCM是一類嚴(yán)重威脅人類健康的心肌疾病，起病緩慢，患者多在臨床癥狀明顯時(shí)才就診，確診時(shí)大多已呈中、重度心衰，致死率較高。近年來，DCM的發(fā)病率有逐漸增高的趨勢，目前尚無有效的防治手段，因此針對DCM的發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制、治療等方面還需開展更多的研究。了解DCM患者的病生理特點(diǎn)，可以更好地對該類患者的預(yù)后做出正確的判斷及進(jìn)行針對性的治療。

β2-MG是1968年由瑞典化學(xué)家Berggard等[9]首先在腎小管病變患者尿中分離出來的一種低分子單鏈多肽蛋白質(zhì)，由100個(gè)氨基酸殘基組成。血清中β2-MG的濃度及產(chǎn)生速度相對恒定,且不受年齡、性別和肌肉組織等因素的影響[10]。由于β2-MG在正常人的血、尿中含量極少，除外可導(dǎo)致β2-MG增加的疾?。ㄈ缏阅I炎、惡性腫瘤、免疫疾病等）后，血清β2-MG水平增加反映腎小球?yàn)V過率下降，尿β2-MG水平增加反映腎小管重吸收功能減退,因此β2-MG是評估腎小球、腎小管功能受損的敏感指標(biāo)[11]。近年來，越來越多的臨床研究證實(shí)，血清β2-MG不僅是反應(yīng)早期腎功能受損的敏感指標(biāo)，并且還與心臟重構(gòu)及心衰預(yù)后密切相關(guān)。

有研究指出，在心功能不全早期心室重構(gòu)時(shí)，血清β2-MG已開始輕度升高，所以血清β2-MG水平可能是反映心室重構(gòu)的敏感指標(biāo)。另外田衛(wèi)東等[12]報(bào)道指出，血β2-MG可促進(jìn)高血壓的發(fā)生，與心室重構(gòu)密切相關(guān)。但目前有關(guān)血清β2-MG水平與左心房大小相關(guān)性的報(bào)道相對較少。近年來，左心房大小對心血管疾病預(yù)后的影響已納入多項(xiàng)研究中。隨著人們對慢性心衰患者左心房結(jié)構(gòu)研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)左心房結(jié)構(gòu)變化可預(yù)測心血管不良事件的發(fā)生, 且是非常有力的預(yù)測因子。既往研究表明，左心房擴(kuò)大是房性心律失常如房性早搏、心房顫動(dòng)等的重要病因之一。Framingham研究發(fā)現(xiàn)，LAD每增加5 mm，房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加39%,在心血管健康研究中，LAD≥5.0 cm的竇性心律受試者在之后的隨訪過程中發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)大約增加4倍[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，DCM患者血清β2-MG與LAD顯著相關(guān)（P＜0.05)，進(jìn)一步分析表明，β2-MG與LAD（r=0.303，P=0.015）呈正相關(guān)關(guān)系，提示β2-MG與左心房重構(gòu)密切相關(guān)。Liu等[14]的研究提示，血清β2-MG水平是冠心病患者左心房擴(kuò)大的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，為臨床評價(jià)心、腎結(jié)構(gòu)與功能及其相互關(guān)系提供了有力證據(jù)。本研究結(jié)果與既往文獻(xiàn)報(bào)道相一致。因此，密切關(guān)注血清β2-MG水平的變化并及時(shí)給予相應(yīng)處理，有可能降低DCM患者猝死或心律失常的發(fā)生率。

Shinkai等[4]對1 034例老年患者進(jìn)行8年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，血清β2-MG水平是老年人群死亡的獨(dú)立預(yù)測因子，可能是比胱抑素C或CRP更好的預(yù)測因子。Kawai等[5]的研究證實(shí)，血清β2-MG水平是心衰患者因心衰再入院及遠(yuǎn)期心原性死亡的獨(dú)立預(yù)測因素。本文通過對DCM患者隨訪研究發(fā)現(xiàn)，高β2-MG組因心衰再入院率高，但在平均住院時(shí)間及死亡率方面與低β2-MG組無顯著差異，與既往文獻(xiàn)報(bào)道不相符，這可能與我們?nèi)虢M患者病情相對穩(wěn)定及樣本量較少有關(guān)。進(jìn)一步行單因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示：血清β2-MG、超敏CRP、同型半胱氨酸、肌酐是DCM患者預(yù)后的不良因素（P＜0.05）。將上述危險(xiǎn)因素納入到多因素分析模型中，結(jié)果顯示，高血清β2-MG水平可增加DCM患者不良預(yù)后(心原性死亡或因心衰再住院)的風(fēng)險(xiǎn)，是DCM患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相一致。研究中我們應(yīng)用Kaplan-Meier分析法以因心衰再入院或心原性死亡為終點(diǎn)事件，對隨訪的高β2-MG組與低β2-MG組DCM患者繪制生存函數(shù)曲線，并且使用Log Rank 進(jìn)行檢驗(yàn)，高β2-MG組患者生存率明顯低于低β2-MG組（χ2=7.100，P=0.008），提示隨著血清β2-MG水平升高，DCM患者因心衰再入院及心原性死亡的可能性也不斷增加。

有研究經(jīng)過 5年的隨訪發(fā)現(xiàn)，在DCM患者中，左心房大小與左心室重構(gòu)相關(guān)，是重要的預(yù)后預(yù)測因子[15]。另外修春紅等[16]對DCM患者隨訪1～12個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，左心房大小與近期死亡率明顯相關(guān)。但本研究通過對DCM患者隨訪后分析發(fā)現(xiàn)，LAD與DCM患者因心衰再入院及心原性死亡無明顯關(guān)聯(lián)。這可能與本研究隨訪時(shí)間較短且樣本量相對較小有關(guān)。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)，在DCM患者中，血清β2-MG水平與LAD密切相關(guān)；高血清β2-MG水平可能是DCM患者因心衰再住院及心原性死亡的預(yù)測因素。但是目前有關(guān)DCM患者血清β2-MG水平與LAD大小的相關(guān)性報(bào)道甚少，并且本研究納入的病例超聲心動(dòng)圖相關(guān)指標(biāo)并非由同一位指定醫(yī)生測定，因此存在一定的局限性及主觀因素所導(dǎo)致的差異。此外，本研究只是觀察到上述因素之間的相關(guān)性，并未對具體機(jī)制展開研究，這有待于我們進(jìn)一步探討。此外，雖然本研究中血清β2-MG對于對DCM患者的預(yù)后預(yù)測價(jià)值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但患者例數(shù)較少，需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究來驗(yàn)證。