吳瑞 張仁成 李杰

美國國家肺癌篩查試驗(yàn)使低劑量CT(Low-dose computed tomography，LDCT)肺癌篩查真正開始臨床應(yīng)用[1]，但一些亞洲學(xué)者包括國內(nèi)學(xué)者將國家肺癌篩查試驗(yàn)（NLST）的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用到亞洲人群時(shí)，得出了不一致的結(jié)論[2,3]，尤其是女性、不吸煙和輕度吸煙者，因此提議建立適合亞洲人的高危人群標(biāo)準(zhǔn)。我國發(fā)布的LDCT肺癌篩查專家共識[4]中對于高危人群的定義及篩查策略參考了國外相關(guān)的指南。我們擬在集團(tuán)公司推行大規(guī)模LDCT篩查，前期在一家醫(yī)療單位進(jìn)行了預(yù)實(shí)驗(yàn)，依據(jù)我國現(xiàn)有指南的標(biāo)準(zhǔn)及城市肺癌篩查技術(shù)方案，現(xiàn)報(bào)道此隊(duì)列開展LDCT篩查4年的結(jié)果。

1 材料與方法

1.1 篩查對象 選擇2014年12月～2017年12月某醫(yī)療單位職工在我院行LDCT肺癌篩查者，檢查者均簽署知情同意書；排除既往肺腫瘤史者；未對年齡和吸煙史作限制。最終，年齡≥40歲者有748例在2014年12月完成了基線篩查，年齡40～86歲，平均（57.8±12.7）歲，其中男208例（27.8%），女540例（72.2%）；733例在2015年12月（第2年）完成第2輪篩查；676例在2017年12月（第4年）完成第3輪篩查（見表1）。而年齡＜40歲的員工中，532例在2014年12月完成基線篩查，其中男110例（20.7%），女 422例（79.3%）；407例在 2017年12月（第4年）完成第2輪篩查。4年內(nèi)共1 280例至少完成一輪篩查。

1.2 分組 按照我國LDCT肺癌篩查專家共識高危人群定義年齡50～75歲的標(biāo)準(zhǔn)，將年齡≥40歲的對象分為40～49歲、50～75歲、＞75歲3組進(jìn)行分析；由于篩查對象為醫(yī)護(hù)人員，其中女性占多數(shù)且絕大多數(shù)不吸煙，因此各年齡組中僅按性別分為男性、女性兩個(gè)亞組作對比。

1.3 CT掃描 采用西門子Somatom Definition AS 64排螺旋CT掃描儀，被檢者在吸氣末單次屏氣完成掃描，掃描范圍從肺尖至膈底。LDCT掃描參數(shù)：管電壓100～120kV，有效管電流時(shí)間乘積≤30mAs，螺距1.0，薄層重建層厚1.0mm、層間隔0.8mm。由于受檢者體型不同，平均輻射劑量0.8～1.5mSv。

1.4 影像分析 CT掃描圖像傳入醫(yī)學(xué)影像存檔與通訊系統(tǒng)（PACS），由6名高年資醫(yī)師和2名復(fù)核醫(yī)師進(jìn)行觀察和手動測量，采用縱隔窗350/40Hu、肺窗1500/-600Hu。CT篩查主要是發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)有無非鈣化結(jié)節(jié)，包括氣道、肺實(shí)質(zhì)結(jié)節(jié)及其他可疑病變；要求閱片者記錄結(jié)節(jié)位置、薄層序號、大?。ㄗ畲箝L徑與短徑的平均值）、密度、邊緣形態(tài)。根據(jù)結(jié)節(jié)是否遮蓋肺血管，將非鈣化結(jié)節(jié)分為實(shí)性結(jié)節(jié)、部分實(shí)性結(jié)節(jié)和非實(shí)性結(jié)節(jié)。結(jié)節(jié)進(jìn)展的定義：大小增大（任意徑線至少超過2mm）、密度改變、出現(xiàn)淋巴結(jié)增大。被檢者確診為肺癌或其他疾病，記錄確診時(shí)間、手術(shù)情況、病理類型。

1.5 管理策略 本項(xiàng)目參照了城市癌癥早診早治項(xiàng)目—肺癌篩查技術(shù)方案。陽性：①基線LDCT發(fā)現(xiàn)≥5mm的實(shí)性或部分實(shí)性結(jié)節(jié)或≥8mm的非實(shí)性結(jié)節(jié)、氣道病變或其他可疑病變；②年度新發(fā)氣道病變和非鈣化結(jié)節(jié)。半陽性：實(shí)性或部分實(shí)性結(jié)節(jié)＜5mm，或非實(shí)性結(jié)節(jié)＜8mm。

隨訪流程：①基線篩查陰性或半陽性、年度復(fù)查陰性或結(jié)節(jié)無變化，進(jìn)入下年度篩查；②基線篩查陽性者3個(gè)月后CT復(fù)查，若增大經(jīng)多學(xué)科會診確定是否臨床干預(yù)，無需干預(yù)則年度復(fù)查；陽性結(jié)節(jié)≥15mm經(jīng)抗炎、1個(gè)月后復(fù)查，若結(jié)節(jié)消失則進(jìn)入年度復(fù)查，部分吸收則再經(jīng)3個(gè)月復(fù)查，縮小或消失進(jìn)入下年度復(fù)查，否則進(jìn)行臨床干預(yù)；③年度新發(fā)≤3mm結(jié)節(jié)6個(gè)月后復(fù)查，新發(fā)＞3mm結(jié)節(jié)3個(gè)月后復(fù)查，若增大則進(jìn)行干預(yù)，部分吸收則6個(gè)月后復(fù)查，復(fù)查增大進(jìn)行干預(yù)，否則進(jìn)入年度復(fù)查；④氣道病變：基線和年度發(fā)現(xiàn)的氣道結(jié)節(jié)1個(gè)月后CT復(fù)查，仍存在的結(jié)節(jié)及其他氣道管壁管腔異常則行支氣管鏡檢查。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以率表示；組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

年齡≥40歲的篩查對象完成基線（748例）、第2年（733例）、第4年（676例）共3輪篩查，各年齡組、性別亞組肺結(jié)節(jié)、肺癌檢出情況見表1、2?；€、第2年、第4年篩查中女性占比各為72.2%、71.6%、72.2%，各年齡組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別為0.336、0.138、0.248）?；€篩查中 271 例（36.2%）共檢出330個(gè)非鈣化結(jié)節(jié)，200例有單發(fā)結(jié)節(jié)，71例有2個(gè)以上結(jié)節(jié)；173例（23.1%）檢出實(shí)性結(jié)節(jié)，10例（1.3%）檢出部分實(shí)性結(jié)節(jié)，84例（11.2%）檢出非實(shí)性結(jié)節(jié)，4例（0.5%）檢出氣道結(jié)節(jié)；82.7%（273/330）的結(jié)節(jié)大?。?mm，見表1。男性、女性總體結(jié)節(jié)檢出率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.967）。各年齡組的總體結(jié)節(jié)檢出率（P=0.001）和實(shí)性結(jié)節(jié)檢出率（P=0.048）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨著年齡增大，總體結(jié)節(jié)和實(shí)性結(jié)節(jié)檢出增多，而各年齡組非實(shí)性結(jié)節(jié)檢出率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.212）。第2年和第4年篩查中各年齡組、性別亞組肺結(jié)節(jié)檢出率與基線相似，全部新發(fā)結(jié)節(jié)≤3mm，96%篩查對象結(jié)節(jié)無變化。

年齡≥40歲被檢者3輪篩查共檢出肺癌20例（其中1例為多發(fā)癌）、癌前病變2例，3輪肺癌檢出率分別為1.3%、1.1%、0.4%，間隔期確診肺癌2例。其中，男8例，女14例，性別間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.363）；年齡 45～83 歲，平均（66.1±13.4）歲，各年齡組性別亞組間肺癌檢出率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），女性各年齡組肺癌檢出率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.522），男性組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.011），隨年齡增大肺癌檢出率增高。確診肺癌和癌前病變22例，共23個(gè)瘤灶，2個(gè)不典型腺瘤樣增生，8個(gè)原位腺癌，2個(gè)微浸潤腺癌，10個(gè)浸潤性腺癌，僅1個(gè)為鱗癌；18個(gè)行胸腔鏡手術(shù)切除，瘤灶平均11.4mm，I期肺癌14例（60.9%）。經(jīng)回顧性分析23個(gè)瘤灶均在基線CT上顯示，18個(gè)位于上葉，4個(gè)位于下葉，1個(gè)為支氣管腔內(nèi)病灶（見圖1）；其中5個(gè)瘤灶為實(shí)性結(jié)節(jié)，5個(gè)為部分實(shí)性結(jié)節(jié)，13個(gè)為非實(shí)性密度結(jié)節(jié)。追查確診肺癌患者病史，2個(gè)男性分別為輕度、重度吸煙者，2例有家族腫瘤史。隨訪中2例因肺癌死亡（CT檢查見圖2）。

年齡＜40歲篩查對象中2例女性檢出肺癌，手術(shù)證實(shí)為原位腺癌，2例因其他原因在間隔期確診為浸潤性腺癌（見圖3）。

表1 ≥40歲篩查對象不同篩查輪次中各年齡組、性別亞組肺結(jié)節(jié)檢出比較（例）

表2 篩查對象檢出陽性結(jié)節(jié)、結(jié)節(jié)變化、肺癌及分期（例）

圖1 女性，81歲，基線CT顯示右上葉前段支氣管腔內(nèi)結(jié)節(jié)（箭頭所示），第二年復(fù)查明顯增大，支氣管鏡證實(shí)為腺癌

圖2 男性，56歲，重度吸煙者，右上葉后段實(shí)性結(jié)節(jié)，大小9mm，基線CT發(fā)現(xiàn)后患者未定期復(fù)查，因出現(xiàn)胸痛就診，活檢證實(shí)鱗癌7個(gè)月后死亡

圖3 女性，32歲，右上葉非實(shí)性結(jié)節(jié)，間隔16個(gè)月后復(fù)查增大，手術(shù)病理為浸潤性腺癌

3 討論

肺癌篩查的目標(biāo)人群應(yīng)當(dāng)是高危人群，這樣可以降低無效篩查和對人群的輻射損害。多數(shù)歐美試驗(yàn)和指南將50～75歲和中重度吸煙（≥20包/年）作為主要高危因素。吸煙是肺癌最主要的危險(xiǎn)因素，吸煙越多、煙齡越長，患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)也越高，即使是戒煙的人群，其風(fēng)險(xiǎn)也高于不吸煙人群；此外，被動二手煙也使得不吸煙人群的風(fēng)險(xiǎn)增高。Kumar等[5]研究顯示，亞洲肺癌患者中符合NLST篩查標(biāo)準(zhǔn)的比例與NLST沒有差別，表明吸煙仍是亞洲肺癌患者最嚴(yán)重的危險(xiǎn)因素。高齡是另一個(gè)確定的高危因素，這也在我們男性篩查對象中得到驗(yàn)證，各年齡組男性篩查對象隨年齡增長，肺癌檢出率隨之增高。

但一些研究顯示，亞洲人群的高危定義與歐美高危模型存在差別，尤其是后者不吸煙的低危人群。Wu等[2]研究表明NLST標(biāo)準(zhǔn)在臺灣是無效的，符合NLST標(biāo)準(zhǔn)的高危組基線僅檢出1例肺癌，而使用肺癌家族史、女性兩個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素則更好地提高了篩查效率。Yi等[3]按照NLST和歐洲的高危標(biāo)準(zhǔn)篩查亞洲人群，高危組與非高危組肺癌檢出率和生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，不吸煙女性中檢出的肺癌均為腺癌，77%是部分實(shí)性和磨玻璃結(jié)節(jié)；我們的結(jié)果與之相符，本組年齡≥40歲的不吸煙女性，檢出的肺癌均為腺癌，大部分為非實(shí)性，各年齡組肺癌檢出率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。40歲以上亞洲女性，肺腺癌患病率高于其他地區(qū)，有分析指出這可能與環(huán)境中空氣污染、通風(fēng)不良的油煙暴露、被動吸煙及亞洲女性基因突變相關(guān)[6]，因此除高齡、吸煙等，還應(yīng)考慮其他可以量化的高危因素，來確定適合于此類人群的篩查策略。

本組≥40歲者基線篩查時(shí)肺癌檢出率為1.3%，與國內(nèi)唐威等[7]報(bào)道相符，肺結(jié)節(jié)檢出率約36.2%，略高于一些國內(nèi)基線篩查的報(bào)道。文獻(xiàn)分析非隨機(jī)的隊(duì)列研究中肺癌檢出率往往偏高，其中混雜了病程長短偏倚和過度診斷偏倚，也與篩查對象的選擇偏倚及篩查方案相關(guān)。本組中篩查對象為醫(yī)護(hù)人員，患病后更傾向于選擇手術(shù)而非隨訪，雖然篩查方案中設(shè)定非實(shí)性結(jié)節(jié)陽性閾值為8mm，但6例8mm以下非實(shí)性結(jié)節(jié)均在檢出后選擇手術(shù)切除。本組在第4年篩查時(shí)肺癌的檢出率為0.4%，可能反映了我們的篩查對象真實(shí)的肺癌發(fā)病率，也與國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道相符合。

腺癌是篩查檢出的主要病理類型，早期發(fā)現(xiàn)早期治療可獲得良好的效果，其中一些病理亞型在術(shù)后無需進(jìn)行放化療，以AAH、AIS、MIA為代表，多表現(xiàn)為非實(shí)性結(jié)節(jié)或以磨玻璃為主的部分實(shí)性結(jié)節(jié)。Yankelevitz等[8]研究結(jié)果表明，任何大小的純磨玻璃結(jié)節(jié)以12個(gè)月的間隔進(jìn)行隨訪是安全的；Henschke等[9]在篩查中發(fā)現(xiàn)，部分實(shí)性肺癌均從磨玻璃結(jié)節(jié)進(jìn)展而來，提示它們屬于腫瘤的不同進(jìn)程，此類腫瘤也可能為浸潤性肺癌，目前臨床上尚缺乏統(tǒng)一的處理規(guī)范，因此管理非實(shí)性結(jié)節(jié)應(yīng)謹(jǐn)慎。

回顧分析本組≥40歲篩查對象23個(gè)瘤灶，均在基線CT中顯示，提示應(yīng)重視基線篩查及對基線檢出肺結(jié)節(jié)的管理，根據(jù)結(jié)節(jié)的CT形態(tài)特征，嚴(yán)格按照相關(guān)方案和指南，積極開展多學(xué)科協(xié)作，確定隨訪頻率和間隔，防止因被檢者依從性差而造成診斷延誤，但也應(yīng)減少對良性病變的有創(chuàng)干預(yù)。

我們的篩查在單一醫(yī)療中心進(jìn)行且數(shù)量較小，因此存在選擇性偏倚，需要開展大規(guī)模的篩查或聯(lián)合其他醫(yī)院來擴(kuò)展篩查；其次，并非所有的肺結(jié)節(jié)都選擇手術(shù)或得到病理證實(shí)，因此篩查對象肺癌的患病率仍然未知；由于診斷醫(yī)生水平導(dǎo)致的漏診誤診，也需要在更長時(shí)間的隨訪中發(fā)現(xiàn)。