陳秀群，陳健，李小紅

(茂名市婦幼保健院兒三科，廣東 茂名 525000)

胎糞吸入綜合征(meconium aspiration syndrome，MAS)是指胎兒在宮內(nèi)或娩出過(guò)程中吸入被胎糞污染的羊水，發(fā)生氣道阻塞、肺內(nèi)炎癥和一系列全身癥狀的臨床綜合征，多見與足月兒或過(guò)期產(chǎn)兒，通常此類新生兒產(chǎn)前多有宮內(nèi)窘迫、產(chǎn)程延長(zhǎng)、胎盤功能不全等病史。調(diào)查發(fā)現(xiàn)[1]，新生兒MAS發(fā)病率為1.2%～2.2%，病死率為7.0%～15.0%。MAS引起的并發(fā)癥有肺損傷、呼吸衰竭、心衰、敗血癥、氣漏和持續(xù)肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension，PPHN)等[2]，若處理不當(dāng)或不及時(shí)，均可導(dǎo)致新生兒死亡率增加。目前臨床上針對(duì)MAS的治療主要有肺表面活性物質(zhì)氣管內(nèi)滴入、呼吸機(jī)輔助通氣等方式，但仍存在30%左右的患兒出現(xiàn)氣胸、PPHN、肺出血等嚴(yán)重的并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致患兒死亡。胎糞在新生兒肺內(nèi)可通過(guò)損害肺血管內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞到達(dá)抑制PS活性，減少PS的合成。已有大量研究表明[3-4]，應(yīng)用PS治療MAS可有效改善患兒氧合指數(shù)、PaO2/FiO2比值和肺泡順應(yīng)性，減少氣漏和PPHN的發(fā)生，美國(guó)兒科學(xué)會(huì)新生兒復(fù)蘇指南中指出[5]，在MAS治療時(shí)推薦早期、大劑量應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)(PS)，以改善患兒氧合功能。另外，MAS的發(fā)生發(fā)展與炎癥因子具有一定相關(guān)性，研究表明[6]，吸入肺內(nèi)的胎糞能夠引起體內(nèi)巨噬細(xì)胞分泌大量炎癥因子，導(dǎo)致肺損傷；糖皮質(zhì)激素是目前最有效的抗炎類藥物，在機(jī)體內(nèi)可發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎作用，能夠抑制 MAS 炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，改善肺水腫和氧合，降低 PPHN 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。國(guó)內(nèi)學(xué)者張麗麗等人報(bào)道[8]，吸入用布地奈德懸混液治療MAS方面能夠有效降低肺內(nèi)炎癥反應(yīng)，提高PS的活性。但國(guó)內(nèi)外鮮有關(guān)于PS聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療MAS的報(bào)道，本研究采用前瞻性對(duì)照研究方式，對(duì)比觀察單純應(yīng)用PS和PS聯(lián)合布地奈德氣管內(nèi)滴入在治療MAS方面的效果，為指導(dǎo)臨床用藥提供參考，報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取我院在2012年7月至2017年6月收治的80例新生兒重度胎糞吸入綜合征患兒，男42例，女38例，發(fā)病日齡4～10 h，平均(6±3)h，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合《實(shí)用新生兒學(xué)》第4版關(guān)于新生兒MAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；(2)PaO2/FiO2<200；(3)患兒家屬知情同意并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心衰、腎衰等其他臟器衰竭者；先天性畸形患兒；合并張力性氣胸者；入院不足24 h即死亡或家屬放棄治療者。本研究報(bào)批醫(yī)院倫理委員會(huì)。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為觀察組和對(duì)照組，各40例，兩組患兒在基線資料方面比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患兒基線資料對(duì)比

1.2 治療方法

(1)所有患兒入NICU后立即行血?dú)夥治觥⒋才孕仄瑱z查，給予常規(guī)抗感染、吸痰、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)、維持水電解質(zhì)平衡等治療；入NICU2h內(nèi)給予PS(意大利Chiesi制藥有限公司，商品名：固爾蘇)200 mg/kg(首劑)氣管內(nèi)滴入；觀察組首先給予布地奈德懸混液(阿斯利康國(guó)際公司中國(guó)無(wú)錫分公司)，0.25 g/kg，而后給予PS氣管內(nèi)滴入治療；治療12 h后觀察患兒呼吸困哪癥狀有無(wú)改善或加重趨勢(shì)，若復(fù)查血?dú)獍l(fā)現(xiàn)PaO2/FiO2<100或復(fù)查胸片提示肺部炎癥較之前增多，則追加一次PS，100 mg/kg;(2)對(duì)于中度呼吸窘迫患兒給予面罩持續(xù)氣道正壓通氣，氧流量設(shè)為6～8 L/min，PEEP設(shè)為4～6 cmH2O，若4 h內(nèi)呼吸困哪情況持續(xù)不緩解，則改行氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣，待病情好轉(zhuǎn)后改為鼻塞持續(xù)氣道正壓通氣，記錄患兒呼吸機(jī)使用時(shí)間。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

(1)記錄患兒PS重復(fù)使用率，呼吸機(jī)使用時(shí)間，住院時(shí)間、呼吸困難緩解時(shí)間、濕羅音消失時(shí)間、發(fā)紺消失時(shí)間；(2)分別于入NICU 0、2、12、24、48 h復(fù)查患兒血?dú)夥治?，記錄PaCO2、PaO2、OI、PaO2/FiO2指標(biāo)；(3)記錄患兒住院期間出現(xiàn)肺出血、心力衰竭、敗血癥、氣漏、持續(xù)肺動(dòng)脈高壓(PPHN)發(fā)生情況及患兒死亡率；(4)治療后48 h復(fù)查胸片，與前次胸片對(duì)照，若肺部炎癥明顯吸收或患兒呼吸窘迫癥狀明顯好轉(zhuǎn)記為有效；若胸片顯示肺部仍存在大片炎癥陰影或較上次胸片增多記為無(wú)效；計(jì)算臨床有效率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，不同時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)比較采用方差分析，P<0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒治療情況及癥狀緩解時(shí)間對(duì)比

觀察組在呼吸機(jī)使用時(shí)間、PS重復(fù)使用率方面明顯低于對(duì)組組，臨床有效率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2；觀察組在住院時(shí)間、呼吸困難緩解時(shí)間、濕羅音消失時(shí)間、發(fā)紺消失時(shí)間方面明顯短于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組患兒治療情況對(duì)比

2.2 兩組患兒血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較

兩組患者治療后各時(shí)間點(diǎn)血?dú)夥治鼋Y(jié)果明顯優(yōu)于治療前，且隨著時(shí)間延長(zhǎng)，PaO2、PaO2/FiO2逐漸升高，PaCO2、OI逐漸降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且觀察組在治療后12、24、48 h血?dú)夥治鼋Y(jié)果明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表3 兩組患兒癥狀緩解時(shí)間對(duì)比

表4 兩組患兒血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較

2.3 兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生率與死亡率比較

觀察組并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率為7.50%、2.50%，對(duì)照組并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率為25.00%、15.00%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生率與死亡率比較(%)

3 討 論

胎糞吸入綜合征(MAS)多見與足月兒和過(guò)期兒，其主要原因?yàn)樘ケP宮內(nèi)不全，胎兒在分娩過(guò)程中發(fā)生宮內(nèi)缺氧，胎兒在排除胎糞同時(shí)用力喘氣，將混在羊水中的胎糞吸入肺內(nèi)，進(jìn)而形成新生兒胎糞吸入綜合征。在過(guò)期產(chǎn)兒中，由于羊水量較少，胎糞無(wú)法被有效稀釋，導(dǎo)致胎糞粘稠，一旦吸入胎兒呼吸道內(nèi)，很容易引起呼吸道梗阻，導(dǎo)致肺不張[10]。研究表明：胎糞在吸入肺內(nèi)后還可抑制肺表面活性物質(zhì)(PS)的活性，引起肺血管內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞損害，胎糞中的游離脂肪酸、膽固醇及蛋白水解酶等多種成分能夠抑制內(nèi)源性PS的產(chǎn)生，增加PS的消耗，降低PS活性[11]。國(guó)內(nèi)外許多研究指出[12-13]，對(duì)于體內(nèi)PS合成不足的患兒給予外源性PS治療MAS能夠補(bǔ)充體內(nèi)PS含量，降低肺泡間隙的蛋白滲入，從而達(dá)到改善氧合功能、縮短住院時(shí)間、減少并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)[14]，在MAS中，仍存在10%～15%左右的患兒出現(xiàn)肺出血、氣漏、PPHN等并發(fā)癥。另外，MAS的發(fā)生發(fā)展和體內(nèi)促炎癥因子密切相關(guān)，國(guó)外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[15]，MAS患兒體內(nèi)存在IL-6、IL-10、TNF-α等多種炎癥因子表達(dá)水平增高，且相關(guān)促炎癥反應(yīng)的酶類水平也相應(yīng)增加。Mokra等研究表明[16]，吸入類布地奈德作為一種糖皮質(zhì)激素可有效抑制患兒肺部炎癥反應(yīng)，改善患兒的肺功能，避免部分肺泡PS失活，促進(jìn)疾病康復(fù)。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于PS與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用以及靜脈使用糖皮質(zhì)激素的時(shí)機(jī)、療程、劑量等指標(biāo)尚無(wú)確切報(bào)道，因此研究上述兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用是目前新生兒醫(yī)生關(guān)注的熱點(diǎn)問題。

肺泡表面活性物質(zhì)(PS)治療MAS的理論機(jī)制[17]為：(1)補(bǔ)充內(nèi)源性PS的消耗，降低肺泡間隙的血漿蛋白滲入，拮抗胎糞抑制PS合成與分泌作用；(2)降低呼吸機(jī)輔助通氣造成的肺和氣管損傷嚴(yán)重程度；(3)下調(diào)巨噬細(xì)胞表明核轉(zhuǎn)錄因子(HF-KB)及IL-10、腫瘤壞死因子的表達(dá)，抑制肺部炎癥反應(yīng)。研究指出[18]，布地奈德懸混液能夠抑制肺泡II型細(xì)胞胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(TSLP)誘導(dǎo)的Th2型炎癥反應(yīng)，抑制TSLP與肥大細(xì)胞直接接觸，進(jìn)而抑制肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子；另外，布地奈德主要通過(guò)肝臟代謝，產(chǎn)物無(wú)明顯激素活性，對(duì)患兒全身反應(yīng)影響較小，已成為美國(guó)FDA批準(zhǔn)的唯一可應(yīng)用于各年齡段的吸入類糖皮質(zhì)激素[19]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組在呼吸機(jī)使用時(shí)間、PS重復(fù)使用率、臨床有效率方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，且臨床癥狀緩解時(shí)間優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；分析認(rèn)為，兩組藥物聯(lián)合應(yīng)用可以相互促進(jìn)，更有效的抑制肺部炎癥反應(yīng)，譚秀貞等人報(bào)道[20]，聯(lián)合應(yīng)用PS和布地奈德懸混液治療MAS，48 h后復(fù)查胸片顯示89%的患者肺部炎癥得到明顯吸收，與本研究結(jié)果相符合。血?dú)夥治鼋Y(jié)果方面，觀察組治療后各時(shí)間點(diǎn)血?dú)夥治鼋Y(jié)果明顯優(yōu)于治療前，且隨著時(shí)間延長(zhǎng)，PaO2、PaO2/FiO2逐漸升高，PaCO2、OI逐漸降低，且觀察組在治療后12、24、48 h血?dú)夥治鼋Y(jié)果明顯優(yōu)于對(duì)照組，進(jìn)一步證實(shí)了聯(lián)合應(yīng)用PS和布地奈德能夠有效改善氧合、PaO2/FiO2指標(biāo)。

綜上所述，PS聯(lián)合布地奈德混懸液氣管內(nèi)滴入治療MAS效果顯著，能夠有效改善患兒血?dú)夥治鼋Y(jié)果，提高臨床有效率，降低并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率，但本研究樣本量偏小，且尚無(wú)遠(yuǎn)期療效的研究，今后仍需展開多中心、大樣本隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證此結(jié)論，以便更好的指導(dǎo)臨床工作。