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        免疫功能正常成人巨細胞病毒性肝炎1例報告

        2018-08-30 08:57:10佘為民
        中國臨床醫(yī)學 2018年4期
        關鍵詞:病毒感染黃疸肝炎

        佘為民

        復旦大學附屬中山醫(yī)院消化科,上海 200032

        1 病例資料

        1.1 院外診治經(jīng)過 患者男性,40歲,反復咳嗽、咳痰3周,乏力1周,皮膚、鞏膜黃染1周入院?;颊哂谌朐?周前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳白痰,無發(fā)熱,自服感冒藥“泰諾”1周后癥狀無明顯好轉(zhuǎn),于外院就診。血常規(guī)無異常,胸部CT示左下肺葉多發(fā)結節(jié)影,予抗炎治療,咳嗽好轉(zhuǎn)。工作1周后,即入本院1周前再次出現(xiàn)咳嗽、乏力,并出現(xiàn)皮膚和鞏膜黃染、瘙癢。外院查血常規(guī)無異常,總膽紅素(TB)143.3 μmol/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)68.8 U/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)43.7 U/L,甲、乙、丙、戊肝炎標志均陰性,肺功能正常。腹部B超示膽囊切除術后,其他無異常。對癥治療1周后無好轉(zhuǎn),黃疸、瘙癢加重。于2015年8月4日入住我院消化科,入院診斷:黃疸、肝功能異常原因待查,膽汁淤積型可能。

        1.2 既往史及個人史 否認冠心病、糖尿病、高血壓等慢性病史;否認肝炎、結核等病史?;颊?0余年前有類似“黃疸”發(fā)作史,當時無明顯誘因,具體診斷不詳,予激素治療(具體藥物、用法、用量及療程不詳)后好轉(zhuǎn),總病程約3個月。此后每年體檢肝炎標志物,均為陰性。1998年因“膽總管結石”行“膽囊切除術”。母親有“糖尿病”史,父母及姐姐無類似疾病史。否認吸煙、喝酒等個人史。

        1.3 入本院后診治經(jīng)過

        1.3.1 體格檢查 體溫37℃,心率72次/min,呼吸18次/min,血壓120/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚,查體合作。全身皮膚中度黃染,無肝掌、蜘蛛痣。全身淺表淋巴結無腫大,鞏膜中度黃染。雙側(cè)甲狀腺未觸及腫大,雙肺呼吸音清。心律齊。腹部平軟,可見陳舊手術瘢痕,肝脾肋下未及,Murphy征(-),肝腎區(qū)無叩擊痛,腸鳴音3次/min。腹水征(-),神經(jīng)系統(tǒng)檢查(-),雙下肢無水腫。

        1.3.2 輔助檢查 上腹部MRI平掃+增強提示,膽總管中上段及肝內(nèi)膽管輕度擴張,脾臟及右腎小囊腫。甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、癌抗原19-9(CA19-9)等腫瘤指標均正常。心電圖示竇性心律。血清EB病毒抗體IgM(+)、IgA(-),巨細胞病毒抗體IgG 157.3 U/mL、IgM(-),柯薩奇病毒抗體IgM(+)、IgG(+)。肝功能多次檢查顯示,TB 232~503 μmol/L,ALT正常。自身抗體(-),免疫球蛋白IgG4(-)、IgG正常,血總補體、C3、C4均正常。降鈣素原(PCT)正常。血白細胞總數(shù)和中性粒細胞數(shù)在病程初升高,后恢復正常。入院后2~3個月白細胞總數(shù)又升高,考慮與激素治療有關。血沉、C反應蛋白無明顯異常,凝血酶原時間(PT)正常。

        1.3.3 診斷及治療 根據(jù)我院上述生化、免疫檢查,結合患者病史,排除急性細菌性感染,考慮肝內(nèi)膽汁淤積型自身免疫性肝病可能。鑒于患者20年前黃疸激素治療史,在丁二磺酸腺苷蛋氨酸(思美泰)、熊去氧膽酸(優(yōu)思弗)等保肝退黃治療基礎上,于2015年8月28日診斷性加用甲基強的松龍(40 mg,每日1次)治療后,黃疸稍減輕,停用后黃疸反復。增加激素劑量(80 mg)后,TB下降至237.5 μmol/L,減量或加量未引起變化,維持在200~400 μmol/L。10月23日行肝活檢術,送檢肝組織(肝穿刺)內(nèi)可見10余個肝小葉,其間匯管區(qū)輕度炎癥,伴較多中性粒細胞浸潤,部分小膽管變性,肝小葉內(nèi)肝細胞彌漫淤膽,毛細膽栓形成,部分呈羽毛樣變(圖1A、1B)。10月26日補充報告:肝穿刺組織內(nèi)未見明顯漿細胞,未見明顯界面性肝炎,小膽管炎以中性粒細胞浸潤為主,無自身免疫性膽管炎相關證據(jù)。免疫組化:CD3(少量+)、D56(-)、CD79α(少量淋巴細胞+)、CK7(部分+)、CK19(膽管+,示小膽管上皮變性)及上皮細胞黏附分子(EPCAM,部分+)。特殊染色:網(wǎng)染示網(wǎng)狀纖維增多。細胞免疫功能、結核試驗結果均正常,血培養(yǎng)(細菌、真菌、結核)陰性,HIV(-),梅毒抗體(-)。11月22日查巨細胞病毒示IgG>500 U/mL,IgM(-)。

        激素治療3個月后,患者體質(zhì)量稍減小,胃納尚可,TB較前下降但仍波動于170~300 μmol/L。于11月19日進行多學科討論,結果如下:不考慮肝內(nèi)膽管阻塞性黃疸,如原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、自身免疫性肝炎(AIH)等,激素療效不理想。柯薩奇病毒、EB病毒抗體(+),炎癥細胞以漿細胞為主,有少量粒細胞浸潤,考慮病毒感染或藥物性肝臟損傷可能。因此,減少激素用量,加強保肝退黃治療。11月24日對肝穿刺組織進行巨細胞病毒原位雜交實驗,顯示個別包涵體樣結構陽性(圖1C),個別肝細胞陽性。結合巨細胞病毒抗體IgG前后有升高,診斷為巨細胞病毒感染所致肝臟損傷、膽汁淤積。

        圖1 該例患者病理學檢查結果

        A:患者肝組織;B:10月23日H-E染色顯示,匯管區(qū)輕度炎癥,較多中心粒細胞浸潤,部分小膽管變性,肝小葉內(nèi)肝細胞彌漫淤膽,毛細膽栓形成,部分呈羽毛樣變;C:2015年11月24日巨細胞病毒原位雜交顯示個別包涵體樣結構陽性.Original magnification: ×50 (A), ×400 (B, C)

        1.4 結局和隨訪 患者于2015年12月4日出院,出院后甲基強的松龍20 mg口服,每日1次,每2周減少5 mg,至每日5 mg,繼續(xù)口服2周后停藥。同時進行保肝治療,出院前TB 263.4 μmol/L。2016年1月20日患者TB降為40 μmol/L;2月8日TB正常,一般情況良好。

        2 討 論

        巨細胞病毒是雙鏈DNA病毒,屬于皰疹病毒科家族。在體外,巨細胞病毒可以引起溶細胞效應。巨細胞病毒可以感染所有人群,全球血清學陽性率為60%~100%[1]。巨細胞病毒感染免疫功能不全宿主研究較多,而感染免疫正常個體的研究較少。免疫功能正常人群感染巨細胞病毒以隱性感染為主,表現(xiàn)為輕度的自限性單核細胞增多癥[2],較少引起肝損害(0.5%~15%)。其引起的肝損傷程度不一,從輕度肝腫大到暴發(fā)性肝衰竭均可發(fā)生[3-4]。成年人通過密切接觸而感染,感染源包括口腔分泌物、尿液、宮頸或陰道分泌物、精液、乳汁和血液,也可通過血液、骨髓和實質(zhì)器官造成醫(yī)源性感染[5]。

        急性巨細胞病毒性肝炎不常見,也可見于免疫功能正常者[6],大多數(shù)患者沒有特異性前驅(qū)表現(xiàn)。因此,當免疫功能正常的個體發(fā)生無法解釋的肝炎又沒有特異性前驅(qū)表現(xiàn)時,應考慮巨細胞病毒性肝炎的可能[7]。免疫功能正常者感染巨細胞的因素并不清楚,但是由于巨細胞病毒株遺傳變異有限,宿主因素很有可能起著主要作用??赏ㄟ^以下檢測方法發(fā)現(xiàn)巨細胞病毒感染:抗巨細胞病毒IgM陽性或IgG升高4倍;在培養(yǎng)液中分離出病毒,通過定性或定量PCR檢測到血液或原位雜交的巨細胞病毒PP65抗原;病理學檢查顯示細胞內(nèi)有包涵體(“貓頭鷹眼征”),巨細胞病毒抗原免疫組化染色陽性。然而,免疫功能正常的急性巨細胞病毒性肝炎患者巨細胞病毒核內(nèi)包涵體和巨細胞病毒的免疫組化染色可能缺失[8]。出現(xiàn)這種情況的原因可能是感染細胞被正常的細胞免疫系統(tǒng)消滅。目前還沒有針對免疫功能正常者巨細胞病毒性肝炎的診療指南。文獻[4]提示,對免疫正常的嚴重巨細胞病毒性肝炎患者,或感染危及生命時,可采用抗病毒治療??共《局委熐?,需要評估患者不良反應的發(fā)生風險以及抗病毒治療的獲益情況,并制定個體化的治療方案。

        本例患者起病前有咳嗽等感冒樣癥狀但無發(fā)熱、乏力,隨后出現(xiàn)無法解釋的肝功能異常,黃疸明顯,排除甲、乙、丙、戊型肝炎及自身免疫性肝炎,巨細胞病毒抗體IgG(+)、IgM(-),且肝組織炎癥輕微,不支持巨細胞病毒感染。但是,肝活檢組織補充做巨細胞病毒原位雜交并顯示,有肝細胞內(nèi)出現(xiàn)類似包涵體樣結構,且巨細胞病毒抗體IgG動態(tài)升高,故確診為巨細胞病毒性肝炎。該患者血清檢測與肝組織病理檢查結果與文獻[9]報道一致(均未查到抗原)。此外,患者肝炎癥狀出現(xiàn)前的咳嗽等癥狀可能由巨細胞病毒感染呼吸道引起。本例患者膽汁淤積明顯,但沒有發(fā)展到重癥肝炎,治療4個月余,最后自限性地恢復。治療過程中曾用激素,但因療效不佳而減量至停用,以保肝治療為主,未用阿昔洛韋等抗病毒藥物。

        綜上所述,巨細胞病毒感染在免疫功能正常的成人中少見,發(fā)病隱匿,較難診斷,相應病原及血清學抗體檢測有助于確診。對于該病,應早期發(fā)現(xiàn)、早期治療,以避免患者間、醫(yī)患間傳染。

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