崔靜 王曉霞　王洪　郝振葉　郭瑩瑩　陳慧芳 何佳莉

[摘要] 多種研究表明，基質金屬蛋白酶-3（matrix metalloproteinase，MMP-3）的高表達在類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）滑膜、軟骨和軟骨下骨的細胞外間質的降解中充當重要角色。金屬蛋白酶組織抑制劑-1（tissue inhibitors of metalloproteinase1，TIMP-1）與MMP-3特異結合，抑制 MMP-3的活性，MMP-3/TIMP-1平衡對RA的臨床結局有著重要作用。新的研究發(fā)現(xiàn)，抑制 Th17細胞分化，維持Treg細胞（regulatory T cell）活性，調節(jié)Th17/Treg平衡，可為治療RA提供新的作用靶點。進一步研究發(fā)現(xiàn)，RA早期患者外周血MMP-3與白介素17（Interleukin 17，IL-17）表達明顯升高，兩者呈正相關，Treg的下降可影響MMP-3/TIMP-1的平衡。本文將對MMP-3/TIMP-1和Th17/Treg在RA中的作用機制及其臨床意義作一綜述。

[關鍵詞] 類風濕關節(jié)炎；基質金屬蛋白酶3；金屬蛋白酶組織抑制劑-1；Th17細胞；Treg細胞；腫瘤壞死因子α拮抗劑

[中圖分類號] R593.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）13-0160-04

The role and clinical significance of MMP-3/TIMP-1， Th17/Treg in rheumatoid arthritis

CUI Jing WANG Xiaoxia WANG Hong HAO Zhenye GUO Yingying CHEN Huifang HE Jiali

Department of Rheumatology， the Second Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China

[Abstract] Various studies have shown that the high expression of matrix metalloproteinase-3 （MMP-3） is involved and play an important role in the degradation of the extracellular matrix of synovium， cartilage and subchondral bone of rheumatoid arthritis（RA）. Tissue inhibitor of metalloproteinase 1 （TIMP-1） binds specifically to MMP-3 and inhibits the activity of MMP-3. The balance of MMP-3 / TIMP-1 plays an important role in the clinical outcome of RA. New research found that inhibiting Th17 cell differentiation，maintaining Treg（regulatory T cell） activity and regulating Th17/Treg balance may provide novel targets for the treatment of RA. Further study found that the expression of MMP-3 and Interleukin 17（IL-17） in the peripheral blood of RA patients was significantly increased， the two were positively correlated， and the decrease of Treg could affect the balance of MMP-3/TIMP-1. This article will review the mechanism of MMP-3/TIMP-1 and Th17 /Treg in RA and its clinical significance.

[Key words] Rheumatoid arthritis； Matrix metalloproteinase 3； Tissue inhibitor of metalloproteinase-1； Th17 cells； Treg cells； Tumor necrosis factor α antagonist

類風濕關節(jié)炎是以對稱性多關節(jié)破壞為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，主要侵犯滑膜組織，引起關節(jié)軟骨、韌帶、肌腱及骨質的破壞。RA患者MMP-3在關節(jié)骨、軟骨及細胞外間質的降解中均扮演重要角色，可作為預測RA早期滑膜損害及骨破壞的指標，也是評價藥物療效的炎性指標。作為MMP-3的特異性結合產物，TIMP-1與MMP-3結合后，可調節(jié)MMP-3所致的滑膜細胞炎性浸潤及血管入侵，從而調控MMP-3的炎癥損傷臨床結局，MMP-3/TIMP-1平衡對RA的發(fā)生發(fā)展及預后發(fā)揮重要作用[1-2]。Th17細胞和Treg細胞也在RA的進展中充當重要角色。Th17細胞釋放促炎癥因子IL-17，誘導MMPs和破骨細胞生成，從而促進骨滑膜炎性細胞浸潤、骨和軟骨損傷破壞。Treg細胞分泌白介素10（IL-10）、TGF-β抑制T細胞及抗原呈遞細胞，維持自身免疫耐受，抑制炎癥反應。Th17細胞和Treg細胞在特定的細胞因子微環(huán)境下能夠相互轉化，維持Th17/Treg平衡對于RA的治療具有重要意義。研究表明，MMP-3與Th17細胞在RA的發(fā)生機制中有密切的聯(lián)系，其變化可影響MMP-3/TIMP-1和Th17/Treg平衡，從而導致RA的發(fā)生發(fā)展，本文將對兩者在RA發(fā)生發(fā)展中的機制、相互作用及其臨床意義作一綜述。

1 MMP-3、TIMP-1與RA的關系

1.1 MMP-3

基質金屬蛋白酶家族（matrix metalloproteinases，MMPs）是一組由正常組織細胞或腫瘤細胞合成、分泌，依賴金屬鋅離子獲得催化活性的鋅金屬蛋白溶解酶家族，能降解細胞外基質，導致RA關節(jié)軟骨和骨破壞，還能促進炎癥因子的大量分泌，加重RA炎癥反應。MMP-3是參與細胞外基質降解最重要的酶，不僅直接參與軟骨破壞，還可激活其他MMPs，形成級聯(lián)反應，加劇軟骨侵蝕以及血管翳形成[3-4]。未接受治療的RA早期患者血清MMP-3水平明顯高于對照組，且MMP-3水平與血沉、C反應蛋白相關，與關節(jié)的X線分期、關節(jié)功能分級呈正相關，表明MMP-3是RA的炎癥標志物，其水平可作為預測RA早期出現(xiàn)關節(jié)破壞的指標[5]。

MMP-3可從基因轉錄水平、抑制劑等方面進行調節(jié)[6]。細胞因子、生長因子、基質降解產物、激素均參與了MMPs基因的調節(jié)[7]。白介素1（IL-1）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、表皮生長因子、一氧化氮等可上調MMP-3的表達，而TGF-β、干擾素γ及類固醇激素可下調MMP-3的表達。在活動期RA滑膜液中，MMP-1、MMP-3等的表達明顯升高，經TNF-α或IL-1β刺激的滑膜細胞MMP-1、MMP-3 mRNA的表達增加[8]。研究表明，TNF-α是MMPs的主要調節(jié)因子，增強滑膜細胞MMP-1、3、10的表達，導致關節(jié)軟骨破壞。因此RA中針對TNF-α的治療，能夠下調MMP-3的水平。

1.2 TIMP-1

TIMPs是MMPs的特異性抑制劑，主要由保守的12胱氨酸和3/4的色脯氨酸殘基形成高度緊密的三級結構，其氨基酸末端的半胱氨酸殘基與活化的MMP鋅離子活化中心1∶1結合成MMP-TIMP復合物，抑制MMPs的酶活性以及細胞增殖，阻斷其與作用底物相結合。當MMPs活性明顯高于TIMPs時，破壞MMPs/TIMPs平衡，導致軟骨損傷。TIMP-1在組織體液的巨噬細胞和結締組織細胞普遍存在，許多細胞因子可誘導其產生，主要抑制活化的MMP-3和MMP-9，也可對RA滑膜血管侵襲起到抑制作用。實驗發(fā)現(xiàn)，經Ad TIMP-1、3轉染SCID鼠RASF的侵襲力與增殖明顯受到抑制，說明TIMP不僅能通過中和MMPs發(fā)揮作用，還可通過改變滑膜細胞、血管翳等組織的功能抑制RA的軟骨及骨損傷，從而也為RA的治療提供了一種新的方法。

1.3 MMP-3/TIMP-1

活動期RA患者血清MMP-3、TIMP-1水平明顯升高，MMP-3/TIMP-1失衡可能在RA發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。史睿等[9]研究表明，MMP-3及TIMP-1的升高提示其參與了RA早期的發(fā)生、發(fā)展。MMP-3/TIMP-1失衡會導致滑膜巨噬細胞及嗜酸性粒細胞的浸潤，加劇RA損傷。一項糖皮質激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療RA的臨床研究發(fā)現(xiàn)[10-11]，X線損傷的患者血清MMP-3、TIMP-1水平明顯升高，兩者對評估軟骨的侵蝕程度、關節(jié)破壞的嚴重程度有重要意義。

研究進一步證實[12]，活動期RA患者血清MMP-3升高程度大于TIMP-1，TIMP-1不能顯著抑制MMP-3的活性，其比例失衡促進了關節(jié)軟骨的降解，所以MMP-3/TIMP-1較正常組升高，表明MMP-3/TIMP-1在RA發(fā)病中發(fā)揮重要作用。

2 Th17細胞、Treg細胞與RA

2.1 Th17細胞

Th17細胞是一種能在核轉錄因子維A酸相關孤獨受體γt（ROR-γt）調控下特異分泌IL-17的CD4+ T細胞。成熟的Th17細胞可分泌許多細胞因子，如IL-17、IL-6、白介素21（IL-21）、白介素22（IL-22）、白介素26（IL-26）和TNF-α，均參與自身免疫反應，其中以IL-17為主，在RA的發(fā)生發(fā)展中充當重要角色[13]。

RA患者血清及關節(jié)液的IL-17水平明顯升高，介導多種炎性因子的產生，降解軟骨細胞基質，加強破骨細胞活性，導致骨破壞[14]。進一步研究表明，IL-17誘導刺激IL-6、TNF-α、白介素1β（IL-1β）、MMPs、一氧化氮和前列素E2的表達，介導組織細胞浸潤和組織破壞，還可與TNF-α共同作用促使RA患者滑膜細胞水解酶的產生增加，破壞關節(jié)軟骨、韌帶及肌腱[15]。

2.2 Treg細胞

Treg細胞是一種具有免疫調節(jié)功能的CD4+ T細胞亞群，可加強免疫抑制因子的表達，通過分泌IL-10和TGF-β抑制T細胞及抗原遞呈細胞，下調炎性細胞因子的表達，減少抗體分泌，發(fā)揮免疫調節(jié)作用。Treg細胞根據(jù)細胞來源、特異性及效應機制分為天然性Treg（nTreg）和獲得性Treg（iTreg）。天然性Treg由胸腺發(fā)育成熟，以CD4+CD25+Foxp3+為特異性標記。獲得性Treg由外周淋巴組織產生，特異性抗原或免疫抑制因子如TGF-β、IL-10可介導成熟T細胞的活化產生。

Eunkyeong等[16]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，Treg缺乏的K/BxNsf小鼠關節(jié)炎發(fā)作更早，進展更快，與對照組相比，還含有更多的記憶表型CD4+ T細胞。還有研究顯示，Treg的一種細胞亞群CD39+ Foxp3+ Treg細胞，可抑制Th17細胞IL-17的產生，進而抑制IL-17誘導的自身免疫炎癥反應。一項關于RA患者外周血Th17及Treg細胞數(shù)量的Meta分析表明[17]，RA患者Th17細胞數(shù)量明顯上升，Treg細胞下降。進一步研究表明[18]，RA患者Treg細胞絕對數(shù)降低，且與疾病活動度呈顯著正相關。

2.3 Th17/Treg

Th17細胞及Treg細胞均在RA的發(fā)生發(fā)展中至關重要，兩者的生物學作用相互拮抗形成動態(tài)平衡，這種平衡對維持自身免疫耐受具有重要意義。細胞因子網(wǎng)絡在RA的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色，RA患者Th17細胞增多，Treg細胞明顯下降，Th17/Treg失衡與IL-6、TNFα、TGF-β等細胞因子異常有關。

初始CD4+ T細胞可在外來抗原刺激下分化為不同亞型的效應T細胞，在TGF-β單獨作用下分化成Treg細胞，在TGF-β與IL-6共同作用下分化為Th17細胞[19]。在抗CD4處理的小鼠關節(jié)中，增加Foxp3的表達，可抑制IL-17的產生，糾正Th17/Treg的比例，在一定程度上延緩RA的進展[20]。Foxp3+ Treg細胞可在白介素-1（IL-1）、IL-6、IL-17、TNF-α等炎性細胞因子作用下，轉化為Th17細胞，分泌IL-17，促進炎癥反應。還有研究顯示，Treg的一種細胞亞群CD39+ Foxp3+ Treg細胞，可抑制Th17細胞IL-17的產生，抑制炎癥反應。

研究進一步表明，RA早期患者Th17細胞增多，可產生IL-17以及TNF-α。RA患者滑膜Treg細胞Foxp3表達明顯升高，F(xiàn)oxp3水平與TNF-α呈顯著負相關，TNF-α能夠促使Foxp3去磷酸化，抑制Treg細胞合成，從而調節(jié)Th17/Treg平衡[21-22]。因此，RA中針對TNF-α的治療，可調節(jié)Th17/Treg平衡。

3 MMP-3/TIMP-1和Th17/Treg在RA中的相互關系

IL-17由Th17細胞產生，能誘導活化的T細胞，介導滑膜細胞分泌多種細胞因子，還可上調軟骨細胞及滑膜細胞MMPs的表達。鄔晶[23]研究表明RA早期患者血清IL-17與MMP-3的表達升高，且呈顯著正相關，可能與以Th1細胞介導的免疫反應，激活核轉錄因子[24]，上調各種細胞因子的表達，IL-17等炎性細胞因子的分泌增加，增強MMPs的活性，促使MMP-3表達增加有關。研究發(fā)現(xiàn)，當Treg細胞表達下降時，TGF-β分泌減少，使TGF-β與IL-1β失衡，從而影響MMPs/TIMPs平衡，導致關節(jié)軟骨破壞增加。由此或可推測Th17及Treg細胞的表達均可影響MMP-3水平，導致MMP-3/TIMP-1失衡。反過來，MMP-3的表達可影響IL-17+的Th17細胞的表達，導致Th17/Treg失衡。

有研究進一步顯示，IL-17分泌MMP-1、MMP-3，其信號轉導通路還可促使MMP-1、MMP-3等的產生，TNF-α則可與MMP-1、MMP-3等共同參與骨損傷及骨破壞[15]。IL-17可顯著增強TNF-α的表達及關節(jié)破壞能力，兩者共同表達致使關節(jié)軟骨MMPs mRNA水平升高，其明顯高于IL-17或TNF-α單獨表達[25]。

由此可見，MMP-3與Th17細胞在RA的發(fā)生機制中有密切的聯(lián)系，兩者與TNF-α之間的關系有待研究，其變化或可影響RA中MMP-3/TIMP-1和Th17/Treg的平衡。

4 MMP-3/TIMP-1、Th17/Treg有望成為TNF-α拮抗劑治療RA的療效預測指標

近年來，TNF-α拮抗劑在臨床上的應用為RA的治療譜寫了新的篇章。陳曉明等[26]以大鼠佐劑性關節(jié)炎模型為基礎，表明來氟米特聯(lián)合依那西普可降低IL-1β、TNF-α和MMP-3的血清水平。依那西普治療RA的臨床研究發(fā)現(xiàn)，依那西普可明顯下調血清MMP-1、MMP-3的水平，也可降低血沉、C反應蛋白等炎性指標，使MMP-3/TIMP-1下降，提示或可延緩關節(jié)損害。國內英夫利昔單抗治療RA的研究發(fā)現(xiàn)[27]，血清MMP-2、MMP-3、MMP-9的水平出現(xiàn)下降。國外英夫利昔單抗治療RA的文獻報道，抗TNF-α抗體可顯著降低活動期RA患者的血清MMP-1、MMP-3、MMP-9和TIMP水平，同時伴隨MMPs/TIMPs比例的下降。

Koenders等[28]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，與單獨使用抗腫瘤壞死因子相比，聯(lián)合阻斷IL-17和TNF可明顯改善小鼠膝關節(jié)損傷，并且對晚期膠原誘導關節(jié)炎模型依然奏效。依那西普治療后可顯著降低活動期RA患者IL-17+ Th17細胞的數(shù)量，調節(jié)Th細胞亞群，達到治療RA的目的[29]。采用依那西普聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA的研究顯示[30]，治療后，RA患者外周血TNF-α、IL-6及IL-17的表達較治療前明顯下降。Fischer等[31]進一步發(fā)現(xiàn)，TNF-α和IL-17在促進RA滑膜細胞中MMPs的生成方面具有協(xié)同作用，因此雙特異性抗TNF-α/IL-17抗體在治療RA上表現(xiàn)出優(yōu)越的功效。TNF-α拮抗劑可降低Th17細胞的表達，糾正Th17/Treg比例，改善臨床癥狀。

綜上所述，RA發(fā)生機制是多種因素共同作用的結果。一方面，MMP-3、TIMP-1、Th17、Treg均參與RA的發(fā)生發(fā)展，且在RA的發(fā)生中關系密切；另一方面，TNF-α拮抗劑可阻斷MMP-3的高水平，下調IL-17的水平，降低Th17細胞數(shù)量，從而調節(jié)MMP-3/TIMP-1和Th17/Treg，達到治療RA的目的。MMP-3/TIMP-1及Th17/Treg平衡在RA中的作用、相互關系及對TNF-α拮抗劑的療效預測有待進一步研究，這可能將為RA尋找到新的治療靶點。

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（收稿日期：2018-01-11）