姚達娜 吳福群

【摘要】 目的：探討聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子對淋巴瘤化療后粒細胞減少的預(yù)防作用。方法：選取60例淋巴瘤化療患者進行分析，將其隨機分組，觀察組給予聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子，對照組給予重組人粒細胞集落刺激因子，每組各30例。結(jié)果：治療后，兩組患者的生存質(zhì)量計分、KPS評分均顯著優(yōu)于治療前（P<0.05），且觀察組顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）。觀察組平均最低ANC值為（5.31±0.51）×109/L，ANC<2.0×109/L持續(xù)時間為（3.15±1.02）d，對照組平均最低ANC值為（5.52±0.48）×109/L，ANC<2.0×109/L持續(xù)時間為（4.01±1.13）d，兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%，對照組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子一次給藥在預(yù)防淋巴瘤化療后粒細胞減少方面的效果與重組人粒細胞集落刺激因子多次給藥比較更優(yōu)，故更值得推廣前一種方案。

【關(guān)鍵詞】 聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子； 淋巴瘤； 粒細胞； 重組人粒細胞集落刺激因子

Application of Pegylated Recombinant Human Granulocyte Colony-stimulating Factor in Prophylaxis of Granulocytosis after Chemotherapy of Lymphoma/YAO Dana，WU Fuqun.//Medical Innovation of China，2018，15（13）：031-034

【Abstract】 Objective：To investigate the preventive effect of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor （pegf） on granulocytosis after chemotherapy of lymphoma.Method：54 cases of lymphoma chemotherapy patients were analyzed. They were randomly divided into two groups.The observation group was treated with pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，and the control group was treated with recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，30 cases in each group.Result：After treatment，the scores of quality of life and KPS in the observation group and the control group were significantly better than those before treatment（P<0.05）.After treatment，the quality of life score and KPS score in the observation group were significantly better than those in the control group（P<0.05）.The observation group of average minimum ANC value was （5.31±0.51）×109/L，ANC<2×109/L duration was （3.15±1.02）d，the average minimum ANC value in control group was （5.52±0.48）×109/L，ANC<2×109/L duration was（4.01±1.13）d，two groups were no significant difference in statistical significance（P>0.05）.The incidence of adverse reactions in the observation group was 13.33%， and the incidence of adverse reactions in the control group was 6.67%，there was no significant difference between the two groups （P>0.05）.Conclusion：Pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor is better than single recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in preventing neutrophils after chemotherapy for lymphatic cancer，so it is worthy of promoting the former one.

【Key words】 Pegylated recombinant human granulocyte colony stimulating factor； Lymphoma； Granulocyte； Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor

First-authors address：Dongguan Kanghua Hospital，Dongguan 523080，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.13.008

近年來，淋巴瘤的發(fā)生率呈逐年遞增趨勢，化療方案應(yīng)用越來越廣泛。而化療的同時患者出現(xiàn)粒細胞減少越來越多，導(dǎo)致患者不能按時化療，最終影響總體療效[1]。中性粒細胞（ANC）減少是化療患者中最常見也最嚴(yán)重的一種并發(fā)癥，其能增加患者感染風(fēng)險與導(dǎo)致化療劑量降低，延誤治療時間。粒細胞集落刺激因子的應(yīng)用可保障患者按期化療，促使白細胞快速恢復(fù)等特性而被臨床應(yīng)用于對淋巴瘤的治療。為預(yù)防粒細胞減少給患者化療造成的不利影響，本組實驗選取60例淋巴瘤化療患者進行分析，分別予以聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子與重組人粒細胞集落刺激因子治療，旨在為患者化療后粒細胞減少的預(yù)防提供有效的治療方案，具體結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取東莞康華醫(yī)院2015年5月-2017年12月間收治的60例淋巴瘤化療患者進行分析。該研究已經(jīng)本院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：組織學(xué)或細胞學(xué)確診為惡性淋巴瘤；肝腎功能正常；無嚴(yán)重心肺功能障礙；預(yù)期壽命大于8周。排除標(biāo)準(zhǔn)：對生物制劑有嚴(yán)重過敏病史；有嚴(yán)重精神疾病的患者。按照應(yīng)用方案的不同將其分組，每組各30例。觀察組給予聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子，女16例，男14例；年齡17～79歲，平均46.63歲。對照組給予重組人粒細胞集落刺激因子，女19例，男11例；年齡25～72歲，平均47.76歲。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。所有患者均經(jīng)組織學(xué)確診為惡性淋巴瘤，且肝功能均正常，本次對存在生物制劑有嚴(yán)重過敏史的患者排除觀察。

1.2 方法 兩組化療方案強度相似，在此基礎(chǔ)上，對照組給予重組人粒細胞集落刺激因子（特爾津）。于化療結(jié)束后粒細胞缺乏（ANC≤0.5×109/L）時開始注射特爾津，注射300 μg/次，注射1次/d，直至患者ANC≥2.0×109/L、WBC≥4.0×109/L即可停藥。如果患者連續(xù)應(yīng)用2周，仍未達到上述指標(biāo)，需停藥，檢查外周血常規(guī)隔日進行1次。觀察組給予聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子，患者化療結(jié)束48 h皮下注射PEG-rhG-CSF，劑量為1次100 μg/kg，體重超過45 kg的成年人使用兩支，共6 mg，每周期注射1次。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn) 觀察聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）和特爾津使用周期中性粒細胞ANC變化情況[2]，及患者出現(xiàn)的其他不良反應(yīng)，詳細記錄相關(guān)數(shù)據(jù)并比較。生活質(zhì)量評分標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)患者食欲、精神、睡眠、疲乏及疼痛程度、家庭及同事的理解與配合、自身對腫瘤的認識、對治療的態(tài)度、日常生活能力、治療的副作用及面部表情分級，生活質(zhì)量極差<20分，差為21～30分，一般為31～40分，較好為41～50分，良好為51～60分。KPS評分標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)患者體力狀況評分。正常，無癥狀和體征為100分；能進行正常活動，有輕微癥狀和體征為90分；勉強可進行正?；顒樱幸恍┌Y狀和體征為80分；生活可自理，但不能維持正常生活工作為70分；生活能大部分自理，但偶爾需要別人幫助為60分；常需人照料為50分；生活不能自理，需要特別照顧和幫助為40分；生活嚴(yán)重不能自理為30分；病重，需要住院和積極的支持治療為20分；重危，臨近死亡為10分；死亡為0分。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料用率（%）表示，比較采用字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 觀察組女16例，男14例；年齡17～79歲，平均（44.6±4.1）歲。對照組女19例，男11例；年齡25～72歲，平均（45.1±4.3）歲。兩組患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后生活質(zhì)量評分和KPS評分的比較 治療后，兩組患者的生活質(zhì)量評分、KPS評分均顯著優(yōu)于治療前（P<0.05），且觀察組均顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組平均最低ANC值與ANC<2.0×109/L、0.5×109/L持續(xù)時間比較 兩組平均最低ANC值、ANC<2.0×109/L持續(xù)時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。觀察組ANC<0.5×109/L持續(xù)時間明顯低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%，對照組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=1.854，P>0.05）。見表3。

3 討論

中性粒細胞減少是血液腫瘤化療患者最常見的并發(fā)癥，往往導(dǎo)致患者化療延遲或化療藥物劑量減少，直接影響化療效果及預(yù)后[3]。研究顯示，25%～40%接受常規(guī)化療患者發(fā)生中性粒細胞減少發(fā)熱[4-5]。中性粒細胞減少的主要并發(fā)癥是感染，但感染發(fā)生的危險度與中性粒細胞減少程度呈正相關(guān)：中性粒細胞數(shù)（1.0～1.8）×109/L的患者感染發(fā)生的可能性小，（0.5～1.0）×109/L者居中，<0.5×109/L的患者可能性最大[6-7]。此外，感染發(fā)生的頻率和嚴(yán)重程度與中性粒細胞減少的原因及病程有關(guān)，一般來說，由于中性粒細胞生成減少，如繼發(fā)于細胞毒藥物、骨髓放療或早期造血祖細胞內(nèi)在缺陷等所引起的中性粒細胞減少的患者比其他原因所致的患者其感染發(fā)生率更大[8]；中性粒細胞減少的同時伴有單核細胞減少、淋巴細胞減少、低丙種球蛋白血癥的患者比僅有中性粒細胞減少的患者感染更為嚴(yán)重，淋巴瘤患者也不例外[9]。

為了預(yù)防化療期間患者中粒細胞減少，抗生素已經(jīng)作為化療患者發(fā)熱性粒缺（febrile neutropenia，F(xiàn)N）的預(yù)防性使用藥物，但預(yù)防使用作用有限，而且耐藥菌會降低氟康唑類的治療作用，因此不鼓勵預(yù)防性使用抗生素[10]。歐洲癌癥研究和治療組織（EORTC）指南和美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）建議臨床醫(yī)生應(yīng)該限制患者使用抗菌藥來預(yù)防FN的發(fā)生。一些Meta分析表明一級預(yù)防性使用G-CSF會使FN的發(fā)生風(fēng)險降低50%[11]。大多數(shù)的指南推薦當(dāng)治療中FN的發(fā)生風(fēng)險大于20%時，應(yīng)該預(yù)防使用G-CSF[12]。根據(jù)化療類型的風(fēng)險分類已更新。對于中危組患者，更多的是要考慮患者的年齡，尤其是存在并發(fā)癥的患者[13-14]。化療24～72 h后皮下注射G-CSF 5 μg/（kg·d），使用7～10 d，直到中性粒細胞穩(wěn)定恢復(fù)到正常范圍的最低值。聚乙二醇非格司亭單次皮下注射100 μg（個體化）或總劑量為6 mg（一般方法）具有同樣的治療效果[15]，并沒有數(shù)據(jù)表明隔日療法代替標(biāo)準(zhǔn)療法會影響使用效果。

重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）是防治化療引起的中性粒細胞減少的必備有效藥物之一[16]。rhG-CSF可特異性地刺激粒系祖細胞向中性粒細胞增殖分化，并維持其功能和存活，其療效確定、安全性好。聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子注射液，是由一個20 kDa的PEG分子選擇性地與重組人粒細胞集落刺激因子蛋白質(zhì)N末端定點交聯(lián)制成。PEG分子無毒性與免疫原性而能被肌膚安全清除，而經(jīng)PEG分子化蛋白修飾的重組人粒細胞集落刺激因子其血漿半衰期可達到47 h，使得藥物的溶解性與生物利用度得到提升，制劑穩(wěn)定性強，并具備了發(fā)展為長效制劑的條件。能夠選擇性地作用于粒系祖細胞，通過加速粒細胞的分化等，使其數(shù)量增加，使得骨髓向外周血釋放越來越多，從而達到抑制感染率，提升化療效果[17-18]。將該藥應(yīng)用于淋巴瘤的治療可避免反復(fù)注射粒細胞集落刺激因子給患者帶來的痛苦，以及長時間醫(yī)患接觸引起的感染可能，其提升白細胞的能力更平穩(wěn)，讓多周期標(biāo)準(zhǔn)化療方案的實施成為可能，有助于提升化療效果與安全性。研究顯示，聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子最大的特點就是“安全”，這主要得益于其血藥濃度的自我調(diào)節(jié)作用。與rhG-CSF主要由腎小球濾過清除不同，聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子的受體表達于早期粒細胞和成熟粒細胞的表面，其在體內(nèi)與細胞表面的受體結(jié)合后經(jīng)細胞吞噬作用被介導(dǎo)清除[19-20]。且隨著外周血中ANC的升高，其血漿濃度明顯下降。因此，即使臨床給藥量相對較高，也是相對安全的。本組試驗對比探討了聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子與重組人粒細胞集落刺激因子的應(yīng)用效果，結(jié)果顯示：前一種方案更具有推廣的價值。結(jié)合研究結(jié)果：兩組平均最低ANC值與ANC<2.0×109/L持續(xù)時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子的免疫原性和抗原性降低，藥物溶解性增加、生物利用度提高，制劑穩(wěn)定性增強，因而具有長效制劑的應(yīng)用潛力[21]。大量臨床研究結(jié)果顯示，一個化療周期注射一次聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子與多次注射rhG-CSF，在預(yù)防粒細胞減少上療效相同[22]。但聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子在預(yù)防化療后粒細胞減少方面有顯著作用，且化療期間，只需1次用藥，不會給患者帶來太大的痛苦。

綜上所述，聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子一次給藥在預(yù)防淋巴瘤化療后粒細胞減少方面的效果與重組人粒細胞集落刺激因子多次給藥的效果相似，但前者更安全，故更值得臨床推廣。

參考文獻

[1]張明，蘭海濤，陳琳.聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子預(yù)防化療后粒細胞減少方臨床觀察[J].中國新藥雜志，2014，23（7）：815-817.

[2]羅樹春，胡洪林，吳琦.聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子預(yù)防化療后粒細胞減少的臨床觀察[J].四川醫(yī)學(xué)，2011，32（12）：1879-1882.

[3]何小慧，周生余，董梅，等.聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子預(yù)防化療后中性粒細胞減少的有效性分析[J].中國腫瘤臨床，2015，14（12）：626-631.

[4] Fujiwara A，Higashiyama M，Kanou T，et al.Granulocyte-colony stimulating factor （G-CSF） producing malignant pleural mesothelioma：Report of a case[J].Thorac Cancer，2015，6（1）：105-109.

[5]蔡艷霞，王曉燕，曾麗吟，等.阿糖胞苷、阿柔比星聯(lián)合粒細胞集落刺激因子治療骨髓增生異常綜合征的臨床研究[J].國際輸血及血液學(xué)雜志，2015，38（1）：28-32.

[6]高天，劉佳勇，方志偉，等.軟組織肉瘤化療聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子預(yù)防中性粒細胞減少臨床觀察[J].中華腫瘤防治雜志，2015，22（16）：1313-1317.

[7]劉浩，任浩洋，孫純廣.重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）對小細胞肺癌化療后骨髓抑制的有效性和安全性分析[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2009，12（6）：278-279.

[8]鄧小軍，徐蜀遠，楊麗萍.重組人粒細胞刺激因子臨床應(yīng)用安全性評價與合理用藥[J].中國藥業(yè)，2016，11（19）：348-349.

[9]陳蓉，張曉靜，何志旭.重組人粒細胞集落刺激因子對缺氧缺血性腦損傷新生大鼠腦組織Nogo受體表達的影響[J].中華實用兒科臨床雜志，2015，30（6）：129-130.

[10]邵珊，白海濤，王椿.聚乙二醇重組人粒細胞集落刺激因子在復(fù)發(fā)難治惡性淋巴瘤自體外周血造血干細胞動員中的應(yīng)用研究[J].中國腫瘤臨床，2017，22（13）：737-738.

[11] Lteif A A，Han K，Mather K J.Obesity，Insulin Resistance，and the Metabolic Syndrome[J].Circulation，2013，112（1）：32-38.

[12]馬延超，李明，邢爽.細胞因子聯(lián)合應(yīng)用對重度骨髓型急性放射病猴的治療作用研究[J].中國實驗血液學(xué)雜志，2016，13（2）：826-827.

[13]劉國建，陸彬彬，王朝霞.重組人粒細胞集落刺激因子混合液治療化療引起口腔潰瘍的臨床觀察[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2015，13（8）：927-928.

[14]鐘俐強，楊斯皓，雷開鍵.康復(fù)新聯(lián)合rhG-CSF防治放射性口腔炎的臨床觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2014（8）：433-434.

[15]石蓓，趙然尊，許官學(xué).重組人粒細胞集落刺激因子對兔頸動脈粥樣硬化球囊損傷后再內(nèi)皮化和內(nèi)膜增生的影響[J].中華心血管病雜志，2009，14（5）：681-682.

[16]吳鳳鵬，張明，王軍.PEG-rhG-CSF 對同期放化療所致Ⅲ度粒細胞缺乏患者挽救性治療的臨床研究[J].河北醫(yī)藥，2014，10（22）：925-926.

[17]余小挺，張瓊，呂杰強.不同劑量重組人粒細胞集落刺激因子對晚期卵巢癌化療后骨髓抑制繼發(fā)感染的預(yù)防[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2014，23（17）：222-223.

[18]陳玉林，楊長福，韋華軍.重組人粒細胞刺激因子、重組人粒細胞巨噬細胞刺激因子對腫瘤患者化療后升高白細胞、中性粒細胞效果的比較[J].吉林醫(yī)學(xué)，2016，10（2）：564-565.

[19] Zhang Y R，Li W J，Yan T W，et al.Early Detection of Lesions of Dorsal Artery of Foot in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus by High-frequency Ultrasonography[J].Journal of Huazhong University of Science and Technology （Medical Sciences），2011，29（3）：387-390.

[20]李艷紅，曹海青.針刺配合rhG-CSF在GP方案治療非小細胞肺癌過程中對粒細胞減少的影響[J].上海針灸雜志，2014，16（9）：938-939.

[21]劉青，關(guān)嵩，曹峰.PEG-rhG-CSF對同步放化療中性粒細胞缺乏挽救性治療臨床分析[J].中華腫瘤防治雜志，2017，12（7）：574-575.

[22]王萌，馬向娟，董玉君.rhG-CSF對健康供者T細胞CCR5表達的不同調(diào)控及其與急性移植物抗宿主病的相關(guān)性研究[J].中國實驗血液學(xué)雜志，2013，18（4）：641-642.

（收稿日期：2018-01-30） （本文編輯：周亞杰）