陳鶯 張健 林添華 余麗珍

[摘要] 目的 觀察下肢手術患者坐骨-股神經阻滯時腎上腺素對150 mg左布比卡因藥代動力學和藥效學的影響。方法 擇期行踝關節(jié)手術患者40例，ASA Ⅰ～Ⅱ級，隨機分為兩組：單用左布比卡因組（L組）、左布比卡因復合1：200 000腎上腺素組（LE組），每組20例。超聲引導下，L組采用0.5%左布比卡因各15 mL（共30 mL，150 mg）分別行坐骨神經阻滯和股神經阻滯；LE組采用0.5%左布比卡復合1：200 000腎上腺素因各15 mL（共30 mL，150 mg）分別依次行坐骨神經阻滯和股神經阻滯。在股神經阻滯給藥結束即刻、給藥結束后5、15、30、45、60、120、180、360、720 min各采集靜脈血5 mL。氣相色譜-質譜聯用分析檢測各點血漿左布比卡因濃度，用藥物與統(tǒng)計軟件Kinetica 4.4.1計算藥代動力學參數，評估神經阻滯起效和維持時間。 結果 在15、30 min，LE組血漿左布比卡因濃度低于L組（P<0.05）。LE組左布比卡因血藥濃度峰值（Cmax）低于L組（P<0.01）；兩組其他藥動學參數比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組神經阻滯起效時間和維持時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 結論150 mg左布比卡因坐骨-股神經阻滯時，腎上腺素可以降低血漿左布比卡因Cmax，但對神經阻滯的起效和維持時間沒有影響。

[關鍵詞] 腎上腺素；左布比卡因；坐骨神經；股神經；藥物代謝動力學；藥效學

[中圖分類號] R614.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）13-0033-04

Pharmacokinetics and pharmacodynamics of 150 mg levobupivacaine with or without epinephrine for the treatment of sciatic-femoral nerve block

CHEN Ying ZHANG Jian LIN Tianhua YU Lizhen

Department of Anesthesia and Surgery， Longyan First Hospital Affiliated to Fujian Medical University， Longyan 364000， China

[Abstract] Objective To investigate the effects of epinephrine on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of 150 mg levobupivacaine in patients with lower extremity surgery under ischial-femoral nerve block. Methods Forty patients with ASA Ⅰ-Ⅱ undergoing elective ankle arthroplasty were randomLy divided into two groups including levobupivacaine group （L group）， levobupivacaine combined with 1：200000 epinephrine group （LE group ）， with 20 cases in each group. Under the guidance of ultrasound， the L group was treated with the sciatic nerve block and femoral nerve block by 15 mL 0.5% levobupivacaine（total 30 mL， 150 mg）. The LE group was treated with the sciatic nerve block and femoral nerve block by 0.5% levobupivacaine combined with 1： 200000 epinephrine of 15mL （total 30 mL， 150 mg）. 5 mL venous blood was collected immediately after the end of administration in the femoral nerve block and at 5， 15， 30， 45， 60， 120， 180， 360， 720 min after the end of administration. The concentration of levobupivacaine in plasma at each time point was detected by gas chromatography-mass spectrometry（GC-MS）. Pharmacokinetic parameters were calculated using Kinetica 4.4.1 drug and statistical software. The onset and duration of nerve block was evaluated. Results At 15 and 30 minutes， the levobupivacaine concentration in LE group was lower than that in L group（P<0.05）. The peak plasma concentration of levobupivacaine in LE group was lower than that in L group（P<0.01）. There was no significant difference in the other pharmacokinetic parameters between the two groups（P>0.05）. There was no significant difference in the onset time and the maintenance time of nerve block between the two groups（P>0.05）. Conclusion Epinephrine can reduce Cmax of plasma levobupivacaine in 150 mg levobupivacaine-induced ischial-femoral nerve block， but has no effect on the onset and maintenance of nerve block.

[Key words] Adrenaline； Left bupivacaine； Sciatic nerve； Femoral nerve； Pharmacokinetics； Pharmacodynamics

近些年隨著超聲在麻醉科的普及，下肢神經阻滯由于對血流動力學影響小而得到越來越廣泛的應用[1-6]。對于下肢手術，經常需要聯合阻滯多根神經，所需的局麻藥量往往較大[7]。左布比卡因是長效酰胺類局麻藥，是布比卡因的左旋體，相比布比卡因中樞神經系統(tǒng)毒性和心臟毒性更低，在臨床上應用廣泛[8，9]。局麻藥中加入腎上腺素傳統(tǒng)上認為可以降低局麻藥血漿濃度或作為判斷是否血管內注射的標識[10，11]。但是對于腎上腺素加入左布比卡因是否可以起到藥動學和藥效學的優(yōu)勢仍有爭議。Kopacz[12]報道在硬膜外麻醉時，腎上腺素可以使血漿左布比卡因濃度下降，提高其臨床應用的安全性。而王承海等[13]報道腎上腺素對左布比卡因臂叢阻滯時藥動學沒有影響，考慮是機體各部位血管平滑肌上的腎上腺素受體的數量和種類不同有關[14]。下肢神經阻滯中常使用較大劑量的局麻藥，而大劑量局麻藥有潛在的局麻藥毒性的風險。目前腎上腺素對左布比卡因下肢神經阻滯的藥動學和藥效學的影響，尚未見報道。左布比卡因推薦的最大劑量是150 mg。本研究擬觀察5 μg/mL腎上腺素對150 mg左布比卡因在坐骨-股神經阻滯中的藥動學和藥效學的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性研究，選擇40例行單側踝關節(jié)手術的病例，年齡18～59歲，ASAⅠ～Ⅱ級，無顯著心肝腎功能異常，無糖尿病，無患側神經支配區(qū)皮膚感覺異常。按照數字隨機表隨機分為兩組，單用左布比卡因組（L組）、左布比卡因復合1∶200000腎上腺素組（LE組），每組20例。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準并獲得患者本人書面同意。

1.2 麻醉方法

所有患者術前禁食8 h，禁飲4 h，無術前用藥。入室常規(guī)監(jiān)測無創(chuàng)血壓、經皮血氧飽和度和心電圖。開放雙上肢靜脈，右側靜脈用于輸液，左側靜脈肝素封管準備采血用。靜脈輸注復方氯化鈉10 mL/（kg·h），補充生理需要量。采用超聲（M7，邁瑞公司，中國）引導下依次行腘窩坐骨神經和股神經阻滯[3，4]。腘窩坐骨神經定位：患者側臥位，略屈膝屈髖，患肢在上。超聲探頭置于腘窩處，橫向做短軸切面掃描，在腘窩內辨別腘動靜脈及神經。找到脛神經后，并延其近端找到其與腓總神經分叉處固定探頭，采用平面內方式進針。L組注射0.5%左布比卡因（批號：20123147，江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司）15 mL，LE組注射左布比卡因（含1：200 000腎上腺素）15 mL。股神經定位：患者仰臥位暴露腹股溝，超聲探頭置于腹股溝韌帶，找到股動脈、股靜脈，在股動脈的外側，有一鏡像的三角結構，即股神經，采用平面內方式進針。L組注射0.5%左布比卡因15 mL，LE組注射左布比卡因（含1：200 000腎上腺素）15 mL。兩組患者均注射0.5%左布比卡因30 mL，共150 mg。每推注局麻藥5 mL，回抽排除血管內注射。

1.3 血漿樣品的采集

每組各隨機抽取10例患者，在股神經阻滯給藥結束即刻、給藥后5、15、30、45、60、90、120、180、360、720 min各采集靜脈血5 mL于含肝素的真空采血管（BD公司，美國）中，上下充分振搖后，離心（3000 rpm，10 min），取得血漿置于-20℃冷凍保存等待測定。氣相色譜-質譜聯用系統(tǒng)（Bruker公司，德國）檢測各點血漿左布比卡因濃度。內標為羅哌卡因，最低檢測限度是5 ng/mL，日內及日間變異系數<10%，回收率>90%。

1.4 觀察指標

觀察可能發(fā)生的不良反應，包括誤入血管，局麻藥神經系統(tǒng)或心臟毒性等。記錄兩組麻醉操作時間、坐骨神經及股神經感覺阻滯起效和維持時間。坐骨神經感覺阻滯起效時間：應用20G針頭在腓腸肌區(qū)域，從坐骨神經阻滯后每5分鐘評估一次直至50 min。股神經感覺阻滯起效時間：應用20G針頭在股四頭肌區(qū)域，從股神經阻滯后每5分鐘評估一次直至50 min。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示。選擇藥物與統(tǒng)計軟件Kinetica軟件（4.4.1版本，ThermoFisher Scientific，美國）分析藥代動力學，采用非房室模型進行擬合，計算各組藥動學參數：達峰時間（Tmax）、達峰濃度（Cmax）、曲線下面積（AUC）、半衰期（T1/2）、清除率（CL）和表觀分布容積（Vd）。一般資料及藥動學參數組間比較采用獨立樣本t檢驗。兩組各時間點左布比卡因藥物濃度比較采用重復測量方差分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

兩組患者的性別、年齡、身高和體重無統(tǒng)計學差異（P>0.05），見表1。沒有患者退出實驗，所有患者都完成了實驗。

2.2 兩組血漿左布比卡因濃度比較

2.2.1 兩組患者各時間點血漿左布比卡因濃度比較 在給藥后15 min、30 min時，LE組左布比卡因濃度低于L組（P<0.05）。見表2。

2.2.2 藥動學參數比較 LE組Cmax低于L組（P<0.01），兩組的Tmax、AUC、T1/2、CL、Vd比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

2.3 兩組藥效學比較

兩組患者沒有發(fā)生血管內注射，也沒有觀察到局麻藥中毒。兩組的麻醉操作時間、坐骨神經和股神經起效和維持時間比較，均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表4。

3 討論

坐骨-股神經阻滯麻醉效果確切，對患者全身血流動力學影響小，具有良好的術后鎮(zhèn)痛等優(yōu)點。近些年隨著超聲在麻醉科的普及，可以在超聲直視下辨別神經，推注藥物，排除神經內注射和血管內注射，提高了神經定位的準確性和安全性。下肢神經阻滯得到越來越廣泛的應用，而下肢周圍神經阻滯常需要聯合阻滯多根神經，所需的局麻藥量往往較大，甚至超過推薦的最大劑量。局麻藥全身毒性往往是由于誤入血管或單位時間內吸收入血液循環(huán)的局麻藥量過大，或低氧、酸中毒等因素，導致血漿中局麻藥濃度急劇增高超過機體耐受水平而導致的神經系統(tǒng)或者心臟毒性[15，16]。局麻藥全身毒性預防方法，包括分次注射，頻繁回抽，時時與患者交流辨別早期局麻藥毒性反應[17]。有學者認為在局麻藥中加入5 μg/mL腎上腺素，可以作為血管內注射的標識，如果發(fā)生血管內注射，因為腎上腺素對β受體作用，可以導致心率血壓增高[18]。并且由于腎上腺素對α受體作用，外周血管收縮，減緩局麻藥的吸收，從而降低血漿局麻藥濃度，降低局麻藥毒性[10]。

左布比卡因是長效純左旋體酰胺類局麻藥，具有作用時間長、效能強等優(yōu)點，臨床應用廣泛[8，9]。目前關于左布比卡因加入腎上腺素的臨床意義仍有爭議。Kopacz[12]報道在硬膜外麻醉時，腎上腺素可以使血漿左布比卡因濃度下降，提高臨床應用的安全性。而王承海等[13]報道腎上腺素對左布比卡因臂叢阻滯時藥動學沒有影響，考慮是機體各部位血管平滑肌上的腎上腺素受體的數量和種類不同有關[14]。下肢神經阻滯中，常使用較大劑量的局麻藥，而大劑量局麻藥有潛在的局麻藥毒性的風險。目前腎上腺素對左布比卡因下肢神經阻滯的藥動學和藥效學的影響，尚未見報道。因此，本研究觀察左布比卡因推薦的最大劑量150 mg在坐骨-股神經阻滯中，腎上腺素對其藥動學和藥效學有無影響。

氣相色譜-質譜聯用分析可以準確檢測各點血漿左布比卡因濃度[1]，因此本研究采用該方法檢測血漿左布比卡因濃度。采用藥物與統(tǒng)計軟件Kinetica 4.4.1分析藥代動力學，應用非房室模型進行擬合，計算各組藥動學參數。本研究結果提示腎上腺素降低了左布比卡因血漿濃度，Cmax降低了，但是對AUC、t1/2、CL、Vd沒有影響，提示腎上腺素可以減緩坐骨-股神經阻滯時左布比卡因的吸收，但是不足以改變它的吸收總量以及在體內的代謝和消除。局麻藥中毒主要是由于血漿中Cmax的增高超過機體的耐受水平，而本文研究表明腎上腺素加入左布比卡因用于坐骨-股神經阻滯，降低了血漿的Cmax，提示腎上腺素可以一定程度降低左布比卡因局麻藥毒性的發(fā)生。該研究結果提示，坐骨-股神經阻滯時，腎上腺素（1∶200 000）加入左布比卡因，可以降低血漿左布比卡因濃度，可以提高臨床應用的安全性，本研究結果與Newton一致[19]，推測主要是由于腎上腺素對α受體作用，外周血管收縮，減緩局麻藥的吸收，從而降低血漿局麻藥濃度。

本研究藥物代謝動力學的分析采用的是非房室模型擬合計算藥動學參數。非房室模型法不依賴任何模型假設，能夠較客觀地描述藥物的體內暴露和藥動學狀況，越來越廣泛地應用在藥物的動力學研究[1，20]。

本研究結果表明，腎上腺素對左布比卡因坐骨-股神經阻滯的感覺阻滯的起效和維持時間沒有影響。Kopacz等[12]發(fā)現腎上腺素對左布比卡因硬膜外麻醉的起效時間和維持時間沒有影響[12]。李榮勝等[21]也認為左布比卡因硬膜外麻醉時，加沒加腎上腺素對麻醉的起效和維持時間沒有影響，與本研究結果一致。推測可能由于左布比卡因具有雙向血管活性，本身具有一定的縮血管作用。腎上腺素雖然因其縮血管作用，可以減少左布比卡因的吸收，但是不足以影響它的藥效學。

綜上所述，150 mg左布比卡因坐骨-股神經阻滯時，1：200 000腎上腺素可以降低血漿左布比卡因Cmax，但對神經阻滯的起效和維持時間沒有影響。

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（收稿日期：2018-01-26）