王 慧，尹良平，程 麗，何 陽

(上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)院：1.檢驗科；2.介入腫瘤科 200237)

肺癌是最常見的惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因[1]。肺癌的主要類型為非小細胞肺癌(NSCLC)，占所有肺癌的80%，其5年生存率僅約20%[2]。因此，篩選合適的指標(biāo)用于治療情況及預(yù)后的監(jiān)測是非常必要的。目前臨床上使用的監(jiān)測病情的主要依據(jù)為影像學(xué)檢查結(jié)果，但費用高且不能從代謝角度反映腫瘤的變化。越來越多的證據(jù)表明，炎性反應(yīng)促進腫瘤的發(fā)生及發(fā)展，與腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)[3]。已有研究表明，格拉斯哥預(yù)后評分(GPS)、中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)和血小板/淋巴細胞比值(PLR)已廣泛應(yīng)用于NSCLC病情的預(yù)測[4]。C-反應(yīng)蛋白/清蛋白比值(CAR)作為一種新的預(yù)測指標(biāo)，可以從炎癥及營養(yǎng)代謝等方面對相關(guān)疾病進行評估，且CAR與膿毒癥、肝癌、小細胞肺癌預(yù)后相關(guān)[5]。目前，有關(guān)CAR對NSCLC預(yù)后情況的評估研究較少，因此本研究探討術(shù)前CAR對NSCLC預(yù)后的診斷價值，旨在為臨床指導(dǎo)提供新的策略。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2008年1月至2012年1月住院手術(shù)治療的NSCLC患者284例，其中男207例，女77例；平均年齡(60.3±7.5)歲；吸煙193例，不吸煙91例；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)<18.5 kg/m2共25例，18.5 kg/m2≤BMI<24.0 kg/m2共177例，24.0 kg/m2≤BMI<28.0 kg/m2共73例;BMI>28.0 kg/m2共6例；病理分型：鱗癌146例，腺癌128例，其他10例；腫瘤分級：G1 144例，G2 129例，G3 11例；腫瘤分期：Ⅰ期101例，Ⅱ期143例，Ⅲ期40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)后病理確診為NSCLC；(2)行根治切除手術(shù)；(3)術(shù)前無急性或慢性肝炎，無甲狀腺功能異常，無肝、腎臟系統(tǒng)疾病，無糖尿病等自身免疫性疾病及免疫抑制劑藥物治療史，無高血壓、無心臟疾病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前進行過化療、放療等任何腫瘤治療措施。根據(jù)經(jīng)修訂的世界衛(wèi)生組織(WHO)分類法及第7版TNM分類法確定了肺癌的病理診斷和分期[6]。本研究經(jīng)本院倫理委員會同意，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2儀器與試劑 雅培C16000全自動生化分析儀(美國雅培公司)；清蛋白參考范圍0～10 mg/L。國賽特定蛋白分析儀(深圳國賽公司)；C-反應(yīng)蛋白(CRP)參考范圍：0～8 mg/L。Sysmex 2100血液分析儀(日本Sysmex公司)。

1.3方法 入院后清晨空腹安靜狀態(tài)下抽取肘前靜脈血，每5mL置于2管未加抗凝劑的采血管中，在3 000 r/min的速度下進行離心分離，持續(xù)時間為5 min，分離出血清，備用。采用溴甲酚綠法測定清蛋白(ALB)，參考范圍：35～50 g/L。采用免疫比濁法測定CRP。對所有研究對象進行隨訪，隨訪截止日期為2017年1月。隨訪采用門診復(fù)查、電話等方式。隨訪已死亡者獲完全數(shù)據(jù)，隨訪至截止日期仍存活為刪失數(shù)據(jù)?？偵鏁r間定義為患者從術(shù)后至死亡時間或隨訪截止日期。采用GPS對NSCLC預(yù)后情況進行評價，利用CRP和ALB的參考區(qū)間進行分類，標(biāo)準(zhǔn)如下：CRP異常且ALB異常，為2分；CRP異?；駻LB異常，為1分；CRP正常且ALB正常，為0分[7]。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行分析，非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距[M(P25,P75)]表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用受試者工作特征曲線(ROC曲線)分析計算血清CAR、NLR及PLR的診斷價值；生存分析采用Kaplan-Meier分析，差異比較用Log-rank檢驗；單因素及多因素采用Cox比例風(fēng)險模型，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1ROC曲線分析 對284例NSCLC患者進行隨訪，平均隨訪時間3.93年，188例(66.2%)患者死亡。患者術(shù)前CAR為0.486(0.029，10.965)，以CAR為因素變量，生存狀況為狀態(tài)值，繪制ROC曲線，當(dāng)CAR=0.465時，曲線下面積為0.678，約登指數(shù)為最大值(0.382)，特異度為83.6%，靈敏度為49.3%，故本研究以CAR=0.465為截斷值。采用同樣的方法，計算出NLR=2.86及PLR=168.6。

2.2術(shù)前CAR與NSCLC患者臨床病理特征的關(guān)系 以CAR=0.465為截斷值，將患者分為高值組(CAR≥0.465)及低值組(CAR<0.465)。結(jié)果顯示，兩組患者年齡、吸煙患者構(gòu)成比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而性別、BMI、病理分型、腫瘤分級、腫瘤分期比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 284例NSCLC患者的臨床病理特征及其與術(shù)前CAR的相關(guān)性[n(%)]

2.3術(shù)前CAR與預(yù)后的關(guān)系 本組患者術(shù)后隨訪時間為0.28～8.11年，中位隨訪時間3.93年，患者中位生存期為3.98年。Kaplan-Meier以CAR為因變量分析兩組患者的總生存期(OS)，高值組累積生存率為6.6%，低值組為14.9%，Log-rank檢驗結(jié)果顯示，二者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。高值組5年生存率為29.8%，低值組5年生存率為42.6%，二者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.39，P=0.036)。

2.4NSCLC患者預(yù)后的影響因素分析 將臨床病理因素納入Cox回歸模型分析，Cox單因素分析與OS相關(guān)的有年齡、吸煙、腫瘤分級、腫瘤分期、GPS評分、CAR、NLR、PLR；Cox多因素分析與OS相關(guān)的有吸煙、腫瘤分級、腫瘤分期、CAR、NLR為影響預(yù)后的危險因素；其中高水平CAR比低水平CAR增加了1.67倍的死亡風(fēng)險(95%CI：1.19～2.36)，見表2。

表2 影響NSCLC患者預(yù)后危險因素的單因素和多因素Cox模型分析

注：-表示該項無數(shù)據(jù)

3 討 論

有研究顯示，我國肺癌患者的病死率占惡性腫瘤死亡的首位，盡管臨床上對其機制已經(jīng)有了深入的探索，但預(yù)后仍然不理想[8-9]。因此，臨床迫切需要更多有價值的生物標(biāo)記物對肺癌患者的預(yù)后進行預(yù)測。相關(guān)研究表明，炎性細胞因子的釋放和微環(huán)境的形成，破壞了機體的免疫反應(yīng)，促進了腫瘤的發(fā)生及發(fā)展[10]。CAR目前作為一種新的炎癥評價指標(biāo)，與膿毒癥、肝癌、小細胞肺癌預(yù)后相關(guān)[11]。研究表明，CRP是多種原發(fā)性惡性腫瘤預(yù)后的指標(biāo)，ALB為腫瘤患者的營養(yǎng)指標(biāo)，同樣與腫瘤的預(yù)后相關(guān)[12]。本研究顯示，CAR高值組和低值組的年齡、吸煙構(gòu)成差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；性別、BMI、病理分型、腫瘤分級、腫瘤分期差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明CAR與腫瘤的發(fā)生及發(fā)展是相關(guān)的，并且能夠評估其營養(yǎng)狀態(tài)，給臨床提供指導(dǎo)。本研究采用Kaplan-Meier以CAR為因變量，分析兩組患者的OS，CAR高值組累積生存率為6.6%，CAR低值組累積生存率為14.9%，Log-rank檢驗顯示，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其中高CAR組5年生存率為29.8%，低CAR組5年生存率為42.6%，二者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.39，P=0.036)，高CAR組預(yù)后差，與預(yù)期的結(jié)果一致。進一步采用Cox風(fēng)險比例模型進行單因素及多因素分析，單因素分析顯示，與OS相關(guān)的有年齡、吸煙、腫瘤分級、腫瘤分期、GPS評分、CAR、NLR、PLR；多因素分析顯示，與OS相關(guān)的有吸煙、腫瘤分級、腫瘤分期、GPS評分、CAR、NLR。結(jié)果表明，腫瘤分級、腫瘤分期、CAR、GPS評分、NLR為NSCLC的獨立預(yù)后因素，高水平CAR比低水平CAR增加了1.67倍的死亡風(fēng)險(95%CI：1.19～2.36)。以上結(jié)果與LAN等[13]結(jié)果一致，說明CAR作為炎性指標(biāo)與NSCLC預(yù)后相關(guān)。同時，CAR增加了對患者營養(yǎng)代謝評估的優(yōu)勢，對NSCLC的評估更全面，對臨床的指導(dǎo)更有意義。

綜上所述，術(shù)前CAR水平為NSCLC的預(yù)后獨立危險因素，具有較大的臨床指導(dǎo)意義。