楊靜文，錢 琤，胡紅麗，郭 杰，劉 鵬，谷明莉，劉 云，張薇薇，黃元蘭，鄧安梅△

(1.中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院實驗診斷科，上海 200433；2．中國人民解放軍第一〇〇醫(yī)院，江蘇蘇州 215007)

自身免疫性胰腺炎(AIP)是慢性胰腺炎的一種特殊類型，它以胰腺淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤伴有纖維化為特征，影像學(xué)上通常表現(xiàn)為胰腺腫大及胰管不規(guī)則狹窄，就其臨床癥狀而言，42%～78%可并發(fā)糖尿病，部分亦可并發(fā)過敏性疾病。AIP患者可出現(xiàn)多種免疫學(xué)異常，包括高丙種球蛋白血癥、血清IgG或IgG4水平升高、自身抗體陽性等。其中，以IgG及IgG4升高最具特征性[1]。近年來，已有文獻(xiàn)報道顯示，部分AIP患者出現(xiàn)血清IgE水平增高，并推斷IgE可能通過過敏反應(yīng)機(jī)制參與了AIP的發(fā)病[2-4]。因此，本文擬探討IgE在AIP患者中的作用，分析其與AIP特征性免疫學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性，并探討IgE與AIP并發(fā)糖尿病及過敏性疾病的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2009年5月至2015年10月在長海醫(yī)院消化內(nèi)科接受治療的AIP患者63例的臨床資料，并將其作為AIP組。所有患者均符合美國梅奧醫(yī)學(xué)中心制定的AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：(1)可明確診斷的組織學(xué)特征；(2)特征性的胰腺CT和胰管影像及血清IgG4升高；(3)激素治療有效。符合1條以上標(biāo)準(zhǔn)者即可確診，同時兼顧日本胰腺病學(xué)會的AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)?；颊咧心?8例，女15例；平均年齡(54.51±13.29)歲。另選擇同期在長海醫(yī)院健康體檢者30例作為對照組，其中男18例，女12例，平均年齡(57.67±10.41)歲。兩組研究對象的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 采集所有研究對象外周靜脈血5 mL。采用速率散射比濁法檢測免疫球蛋白和補(bǔ)體(Beckman Coulter Immage800及原裝試劑)。采用Sysmex XN-9000全自動血細(xì)胞分析儀檢測嗜酸性粒細(xì)胞百分比(EOS%)。采用Beckman Coulter AU5800全自動生化分析儀及配套試劑檢測球蛋白。采用德國歐蒙EUROIMMUN ANA Profile 3 Euroline試劑盒檢測自身抗體[包括抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體(抗ds-DNA抗體)，抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA抗體)、抗可溶性抗原抗體(抗ENA抗體)]。同時，回顧性分析63例AIP患者的臨床表現(xiàn)及并發(fā)過敏性疾病和糖尿病的情況。

2 結(jié) 果

2.1AIP患者免疫學(xué)指標(biāo)特點(diǎn)及其與對照組比較 63例AIP患者中有37例(58.7%)IgE增高。在63例AIP患者中，IgE、IgG、IgG4、球蛋白異常的比例分別為58.7%、58.7%、74.6%、61.9%；EOS%升高、C3降低、C4降低、自身抗體陽性、并發(fā)過敏性疾病和并發(fā)糖尿病的患者比例分別為25.4%、31.7%、34.9%、25.4%、15.9%和47.6%。而在37例IgE增高的AIP患者中，其IgG、IgG4、球蛋白異常的比例分別為59.5%、89.2%、62.2%；EOS%升高、C3降低、C4降低、自身抗體陽性、并發(fā)過敏性疾病和并發(fā)糖尿病的患者比例分別為29.7%、35.1%、35.1%、29.7%、18.9%和51.4%。與對照組相比，AIP患者IgE、IgG、IgG4、球蛋白水平增高，而C4較對照組降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 AIP組和對照組免疫學(xué)指標(biāo)測定結(jié)果比較

2.2IgE與其他免疫學(xué)指標(biāo)相關(guān)性分析 IgE與IgG4之間呈正相關(guān)，與補(bǔ)體C4呈負(fù)相關(guān)(r=0.404，P=0.001；r=-0.294，P=0.045)；IgE與EOS%、C3無相關(guān)性(r=0.132，P=0.303；r=-0.255，P=0.080)；IgE與IgG及IgG4之間無相關(guān)性(r=0.021，P=0.873；r=0.089，P=0.490)。

2.3IgE與AIP并發(fā)過敏性疾病或糖尿病的關(guān)系 并發(fā)糖尿病和未并發(fā)糖尿病患者的IgE水平分別為155.00(144.06，325.93)、199.00(114.33，564.89)U/mL，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.274)；并發(fā)過敏性疾病與未并發(fā)過敏性疾病的患者IgE水平分別為224.00(144.02,317.38)、177.00(158.99,431.05)U/mL，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.408)；自身抗體陽性和自身抗體陰性患者的IgE水平分別為230.50(133.02,293.67)、177.00(156.81,461.47)U/mL，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.956)。

3 討 論

YOSHIDA等[6]在1995年首次提出AIP的概念，認(rèn)為AIP為一種獨(dú)立的臨床疾病。AIP的臨床表現(xiàn)多樣，既可出現(xiàn)阻塞性黃疸、慢性腹痛及體質(zhì)量下降等慢性胰腺炎一般癥狀，又可并發(fā)硬化性膽管炎及腹膜后纖維化等胰腺外癥狀。同時，AIP還可導(dǎo)致胰腺內(nèi)外分泌功能紊亂[1]。多數(shù)研究認(rèn)為自身免疫功能紊亂在AIP的發(fā)病過程中具有重要作用，但是關(guān)于AIP具體的發(fā)病機(jī)制仍然存在很多疑問[5-6]。IgE作為一種免疫球蛋白，對機(jī)體細(xì)胞具有特殊的親和力，與嗜酸(堿)性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等表面受體相結(jié)合，可釋放出炎性介質(zhì)，從而導(dǎo)致一系列過敏癥狀[7]。近來，除了AIP特征性的免疫指標(biāo)(如IgG4)外，IgE在AIP患者中的診斷價值受到越來越多學(xué)者的重視。

本研究發(fā)現(xiàn)，58.7%的AIP患者血清IgE水平升高，25.4%的患者EOS%升高；37例IgE增高的AIP患者中有18.9%并發(fā)過敏性疾病。KAMISAWA等[4]報道也顯示，37.5%～44.4%的AIP患者并發(fā)過敏性疾病，如急性過敏性鼻炎、異位性皮炎、支氣管哮喘、藥源性過敏等。且本研究表明，IgE與IgG4呈正相關(guān)(r=0.404，P=0.001)，與VAN TOORENENBERGEN等[3]結(jié)果相似，在AIP及特異性變態(tài)反應(yīng)中，IgE和IgG4之間具有相關(guān)性。有研究表明，Th2型細(xì)胞、Th2型細(xì)胞因子[白細(xì)胞介素(IL)-4、IL-5、IL-13]、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞因子(IL-10，轉(zhuǎn)化生長因子-β)在AIP的發(fā)病機(jī)制中具有關(guān)鍵性的作用[8-9]，而由Th2型細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)也參與了變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)生過程。并且有研究發(fā)現(xiàn)，在由IgE介導(dǎo)的過敏性疾病中血清IgG4水平亦增高[8]。IgG4作為診斷AIP的特征性指標(biāo)，其主要作用是抑制IgE介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，而過敏源的暴露則是產(chǎn)生特異性IgG4抗體的主要原因[9]。由此可推斷由IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)可能參與了AIP的發(fā)生和發(fā)展。

在本研究中，31.7%的AIP患者補(bǔ)體C3水平下降，34.9%的患者補(bǔ)體C4水平下降，且IgE與補(bǔ)體C4呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，此發(fā)現(xiàn)與MURAKI等[10]的研究結(jié)果一致。ZHANG等[9]也發(fā)現(xiàn)，50%的AIP患者出現(xiàn)補(bǔ)體C3水平下降。結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)報道，本研究推測循環(huán)免疫復(fù)合物可能通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致某些AIP患者病情活動期間出現(xiàn)補(bǔ)體C3及C4水平降低，但是血清IgG4并不直接參與此過程，而由IgE介導(dǎo)補(bǔ)體系統(tǒng)的激活，并進(jìn)一步導(dǎo)致AIP的發(fā)生或與其活動性相關(guān)。

另外，本研究發(fā)現(xiàn)，47.6%的AIP患者并發(fā)糖尿病。WANG等[11]認(rèn)為，作為肥大細(xì)胞激活劑的IgE是糖尿病的獨(dú)立危險因子，它可通過糜蛋白酶導(dǎo)致人類的葡萄糖耐受，并且，IgE和其他糖尿病高危風(fēng)險因素相互作用，可以大大增加肥大細(xì)胞相關(guān)分子對糖尿病的影響。并且，ZHANG等[9]發(fā)現(xiàn)，AIP患者胰腺組織中除了AIP特征性的病理學(xué)表現(xiàn)外，還存在肥大細(xì)胞增多。正常情況下，胰腺組織中的肥大細(xì)胞分散在血管周圍，ZHANG等[9]發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞集中分布在效應(yīng)B細(xì)胞周圍及胰腺腺泡周圍。肥大細(xì)胞活化最經(jīng)典的途徑是通過其高親和力受體FcεR1與IgE結(jié)合，從而釋放組胺、肥大細(xì)胞蛋白酶、細(xì)胞因子及趨化因子等。因此，由IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)可能參與了AIP及胰源性糖尿病的發(fā)生過程。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，在AIP患者中，血清IgE水平與血清IgG4水平呈正相關(guān)，由IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)可能參與了AIP及胰源性糖尿病的發(fā)生過程，并且IgE可能參與補(bǔ)體系統(tǒng)的激活，導(dǎo)致低補(bǔ)體血癥，并進(jìn)一步參與AIP的發(fā)病或與其活動性相關(guān)。雖然，本研究對IgE在AIP中的作用提出了新的觀點(diǎn)，但是IgE如何通過過敏機(jī)制損害胰腺及相關(guān)靶組織仍需進(jìn)一步研究。本研究認(rèn)為，IgE有可能成為AIP診斷及監(jiān)測病情變化的新的實驗室指標(biāo)，且有可能通過其血清水平的高低全面評估AIP患者胰腺的內(nèi)外分泌功能，應(yīng)盡早進(jìn)行生活方式的干預(yù)，提高AIP患者的生活質(zhì)量。