張 源， 沈加林， 丁 敏， 杜冬偉， 王振宇， 李偉建， 景宏舒， 翟 博

胃癌是我國常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國胃癌病例占全球胃癌總病例數(shù)的47%，其發(fā)病率和死亡率分別為22.7/10萬和17.9/10萬，發(fā)病率居惡性腫瘤第2，死亡率居第3［1］。由于發(fā)病較隱匿，大約有35%胃癌患者在初次確診時(shí)已伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中肝臟是胃癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常見的靶器官［2-3］。肝轉(zhuǎn)移常發(fā)生于胃癌晚期，且進(jìn)展迅速，預(yù)后不良，5年生存率不到10%［4］，目前仍然無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)有效的治療方案。125I粒子植入術(shù)創(chuàng)傷小，并發(fā)癥少，是近年來又一種新興的介入性微創(chuàng)治療方式之一［5］。125I放射性粒子組織間永久植入是通過影像學(xué)引導(dǎo)技術(shù)將125I直接植入腫瘤內(nèi)部，通過放射性125I持續(xù)釋放短距放射線對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行高效殺傷，有效減輕腫瘤負(fù)荷［6］。近年來我科采用125I放射性粒子植入術(shù)治療了38例胃癌肝轉(zhuǎn)移患者，獲得了一定經(jīng)驗(yàn)。本研究總結(jié)了我科胃癌肝轉(zhuǎn)移粒子植入患者的臨床資料，以探討粒子植入的安全性和有效性。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 臨床資料 2015年4月至2017年2月，38例胃癌肝轉(zhuǎn)移患者接受粒子治療?；颊咧心?5例，女13例，年齡35～80歲（中位年齡61歲）。8例單發(fā)，30例肝內(nèi)病灶多發(fā)。共計(jì)70個(gè)轉(zhuǎn)移灶，均位于鄰近肝門部膽管及空腔臟器的高危部位。病灶直徑1～3 cm（中位直徑2.1 cm）。本研究已通過我院倫理委員會(huì)審批。所有患者均已簽署書面知情同意書。

表1 38例胃癌肝轉(zhuǎn)移癌患者臨床資料

1.1.1.1 患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤不適合手術(shù)切除或患者拒絕切除術(shù)或熱消融術(shù)；②腫瘤位于膈頂、肝門部膽管等高危部位，緊鄰空腔臟器或直接浸潤性生長5 mm內(nèi)；③轉(zhuǎn)移灶數(shù)量小于3個(gè)，腫瘤最大直徑小于3 cm；④Child-Pugh評分A或B級。

1.1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者拒絕125I粒子植入治療；②肝癌合并門靜脈癌栓；③Child-Pugh評分C級；④患者處于特殊時(shí)期，如孕期、生理期。本研究已通過我院倫理委員會(huì)的審批。所有患者均已簽署書面知情同意書。

1.1.2 儀器設(shè)備 ①M(fèi)ylab Twice超聲診斷系統(tǒng)（意大利百勝公司）。②北航放射性粒子植入治療計(jì)劃系統(tǒng)（北京天航科霖科技發(fā)展有限公司）。③125I粒子（上海欣科醫(yī)藥有限公司）：外殼為圓柱形鈦合金封裝體，外徑0.8 mm，長度4.5 mm，壁厚0.05 mm，內(nèi)有3 mm×0.5 mm的銀絲，銀絲表面吸附125I放射性核素。粒子活度為0.6～0.8 mCi，平均能量27～31 kev，半衰期59.6 d，半價(jià)層0.025 mm鉛，組織穿透能力1.7 cm。④粒子植入器和粒子針（上海欣科醫(yī)藥有限公司）：采用18 G粒子植入針和彈夾式植入槍。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 術(shù)前完善常規(guī)檢查，并行上腹部CT掃描，影像數(shù)據(jù)輸入北航放射性粒子計(jì)算機(jī)治療計(jì)劃系統(tǒng)（TPS）進(jìn)行三維立體數(shù)字化影像重建，并依據(jù)腫瘤大小勾畫靶區(qū)，計(jì)算所需粒子數(shù)，確定穿刺路徑及放射劑量（圖1）。術(shù)中B超引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺，選用均勻分布或周緣密集、中心稀疏布源方法調(diào)整進(jìn)針方向和深度，從靶區(qū)后緣起始按計(jì)劃要求間隔1.0～1.5 cm后退式植入粒子，穿刺時(shí)注意避開肝臟內(nèi)血管、膽管及鄰近空腔器官。術(shù)后1個(gè)月囑患者行上腹部CT復(fù)查，進(jìn)行術(shù)后驗(yàn)證，包括粒子位置和劑量重建，根據(jù)質(zhì)量評估結(jié)果，必要時(shí)補(bǔ)充其他治療。

圖1 粒子植入TPS計(jì)劃及質(zhì)量驗(yàn)證劑量

1.2.2 療效評估 通過對比術(shù)前術(shù)后1、6個(gè)月CT/MR復(fù)查腫瘤大小和活性變化、粒子位置和劑量重建等判斷粒子植入療效。隨訪并記錄患者術(shù)后并發(fā)癥、腫瘤局部控制率及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況，統(tǒng)計(jì)分析疾病無進(jìn)展生存期（PFS），總生存期（OS）。其中病灶的控制評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：①完全緩解（CR），指病灶完全消失，維持4周；②部分緩解（PR），指病灶長徑總和縮小30%并維持4周；③穩(wěn)定（SD），指病灶長徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加；④進(jìn)展（PD），指病灶長徑總和增加20%或出現(xiàn)新病灶。局部控制率（response rate，RR）：（CR+PR）/總例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)變量由中位數(shù)和或均值表示，離散變量由數(shù)字和百分比表示。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行計(jì)算生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效和隨訪情況

手術(shù)操作成功率100%，無圍手術(shù)期死亡。共植入粒子1 330枚（平均每處腫瘤植入19枚）（圖2）?；颊咦≡?～5 d，平均2 d。中位隨訪時(shí)間13個(gè)月，隨訪截止2017年7月31日。術(shù)后1個(gè)月復(fù)查提示3例（7.9%）患者需要補(bǔ)種粒子。術(shù)后6個(gè)月復(fù)查提示70個(gè)病灶中有19個(gè)達(dá)到CR，37個(gè)達(dá)到PR，局部控制率為80%。隨訪過程中11例（28.9%）患者發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（8例肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，2例肝外轉(zhuǎn)移，1例肝內(nèi)、外同時(shí)轉(zhuǎn)移），但原位復(fù)發(fā)率為0。14例因病情進(jìn)展死亡。中位PFS 5個(gè)月（95%CI 2.678～7.322個(gè)月），6個(gè)月生存率46.9%。總生存期（OS）16.4個(gè)月（95%CI 13.3～19.4），6 個(gè)月整體生存率 81.4%（圖 3）。

圖2 患者男，62歲，胃癌肝轉(zhuǎn)移，腫瘤位于肝右后葉下段，最大直徑4.8 cm

圖3 獲得隨訪肝癌患者的術(shù)后生存曲線

2.2 并發(fā)癥

術(shù)后2例（5.3%）患者出現(xiàn)輕微疼痛，1例（2.6%）出現(xiàn)高膽紅素血癥，對癥處理后癥狀均得到緩解。余無肝腎功能衰竭、放射性腸炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

胃癌發(fā)展到晚期，多伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，尤其容易轉(zhuǎn)移到肝臟。對于發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者，目前常見的治療手段主要包括手術(shù)切除、局部消融、肝動(dòng)脈化療栓塞以及外放射療法。由于胃癌肝轉(zhuǎn)移實(shí)際可切除的病例數(shù)很少，只有9.6%～25.4%患者可作肝癌切除，且只有0.47%～2.35%患者有望達(dá)到手術(shù)根治［7］。對于大部分失去外科切除機(jī)會(huì)的肝轉(zhuǎn)移患者，可采取的有效治療方法較少，實(shí)施全身化療或肝動(dòng)脈栓塞化療者居多。但由于轉(zhuǎn)移瘤多乏血供，血管栓塞往往不能有效控制腫瘤發(fā)展［8-9］。近十余年來，局部熱消融術(shù)被寄予厚望并更多地應(yīng)用于早期肝癌治療，且療效顯著［8］，但由于相當(dāng)數(shù)量的肝轉(zhuǎn)移瘤位于肝臟“高危部位”，熱消融風(fēng)險(xiǎn)極高，有效性和安全性難以保證，會(huì)出現(xiàn)肝膽損傷、出血，腸道穿孔等諸多并發(fā)癥［10-11］。傳統(tǒng)的外照射療法操作復(fù)雜，常常由于難以精準(zhǔn)定位病灶，呼吸屏氣等動(dòng)作要求協(xié)調(diào)欠佳，輻射劑量選擇不當(dāng)，造成外照射治療效果嚴(yán)重受限［12］。此外，由于外照射療法放射野大，器官和組織對放射線耐受性低，極易引起諸如惡心嘔吐、乏力、疼痛等各種急性毒性反應(yīng)，以及慢性腸梗阻、胃腸潰瘍等一系列慢性不應(yīng)反應(yīng)和并發(fā)癥［13-14］。

目前，125I粒子植入術(shù)已被逐步推廣應(yīng)用于前列腺癌［15］、肺癌［16］、胰腺癌［17］和腎上腺癌［18］等實(shí)體原位腫瘤的治療，療效顯著。近年來我科在超聲引導(dǎo)下成功開展高危部位胃癌肝轉(zhuǎn)移的粒子治療（圖4）。38例患者共計(jì)70處轉(zhuǎn)移灶均位于靠近膈肌、肝門部膽管、胃腸空腔臟器旁（表1），此類患者大多已失去外科切除機(jī)會(huì)。術(shù)后我們發(fā)現(xiàn)，除2例輕微疼痛和1例高膽紅素血癥，未出現(xiàn)任何諸如腹腔內(nèi)出血、不可逆性肝腎功能衰竭以及放射性腸炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。對患者給予對癥治療后，疼痛顯著緩解，肝功指標(biāo)恢復(fù)正常，可見125I粒子治療安全可靠。本研究中患者的平均住院時(shí)間為2 d，為了取得最佳療效，均勻的粒子分布是手術(shù)關(guān)鍵［19-20］。本研究借助TPS術(shù)前精確制定手術(shù)計(jì)劃，術(shù)中按照預(yù)設(shè)計(jì)劃平行多點(diǎn)布針，術(shù)后嚴(yán)密評估輻射劑量，確保125I粒子植入科學(xué)安全有效。本組38例患者中只有3例需要補(bǔ)放粒子，術(shù)后6個(gè)月腫瘤局部控制率達(dá)80%，效果令人滿意。李奎等［21］對31例肝癌患者共計(jì)65處病灶行CT引導(dǎo)下125I粒子植入術(shù)，術(shù)后6個(gè)月的局部控制率達(dá)84.5%。Lin等［22］對23例肝癌患者共計(jì)65處病灶行MR引導(dǎo)下125I粒子植入術(shù)，術(shù)后6個(gè)月的局部控制率達(dá)70.7%。雖然CT/MR引導(dǎo)下的粒子植入療效與B超引導(dǎo)相近，但由于腫瘤位置高危隱匿，CT/MR引導(dǎo)操作更為復(fù)雜煩瑣。此外CT對人體具有輻射損傷，而MR引導(dǎo)的治療成本十分高昂。相比之下，B超引導(dǎo)下的粒子植入不僅可以達(dá)到同等治療效果，且操作簡便、治療成本低廉。為了保證B超引導(dǎo)下粒子植入的準(zhǔn)確定位，可結(jié)合術(shù)前TPS計(jì)劃進(jìn)行手術(shù)。由于本研究納入的患者中腫瘤多發(fā)者居多，病情較重，患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為28.9%，死亡率為36.8%，但無原位復(fù)發(fā)，可見粒子植入對目標(biāo)腫瘤具有精準(zhǔn)顯著的殺傷效果。

圖4 多個(gè)高危部位胃癌肝轉(zhuǎn)移灶的粒子植入情況

當(dāng)然，粒子植入也有一定局限性：①粒子植入需要平行進(jìn)針，并將粒子均勻植于腫瘤內(nèi)部，穿刺過程中有損傷肝內(nèi)膽管及鄰近空腔臟器的風(fēng)險(xiǎn)。手術(shù)過程中，對于高危部位病灶的粒子植入需術(shù)者豐富的操作經(jīng)驗(yàn)，及時(shí)的術(shù)后劑量驗(yàn)證可以保證粒子劑量的安全性，劑量重建可以保證病灶達(dá)到放射全覆蓋，并可以根據(jù)術(shù)后評估結(jié)果采用其他治療手段靈活補(bǔ)救。②由于部分腫瘤形狀不規(guī)則，導(dǎo)致布針難度進(jìn)一步加大，粒子分布的不均甚至?xí)斐赡[瘤的殘留。③腫瘤的異質(zhì)性決定了不同患者對125I的放射敏感性不同，不僅為手術(shù)計(jì)劃的制定增添了障礙，還為術(shù)后療效的評估分析增加了難度。④雖然125I射線強(qiáng)度低，作用半徑有限，但在半衰期內(nèi)仍然有可能對自身造成慢性輻射性炎癥，如放射性腸炎，或?qū)ν饨绛h(huán)境造成輻射傷害，所以術(shù)后放射防護(hù)至關(guān)重要。一般要求患者穿戴具有確切防護(hù)效果的“粒子防護(hù)服”，可能給患者帶來生活上的不便。

總之，針對難治性胃癌肝轉(zhuǎn)移患者，125I粒子植入是一種安全有效的治療方法。尤其對于鄰近膈頂、肝內(nèi)膽管、空腔臟器等高危部位的肝轉(zhuǎn)移瘤，粒子治療更能凸顯其優(yōu)越性。然而由于本研究病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短，故其臨床療效還有待于大樣本前瞻性隊(duì)列研究的證實(shí)。在結(jié)合其他方法治療時(shí)，粒子的療效有望得到進(jìn)一步提升。