李 佳，魏善齋，孫 杰，許康春，張以來

（南京中醫(yī)藥大學(xué)沭陽附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇 沐陽 223600）

狼瘡腎炎（lupus nephritis，LN）是指由于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）引起的合并有雙腎差異性病理類型的免疫損害及腎臟損害的疾病［1］。重癥頑固性LN常用以環(huán)磷酰胺為主的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療（簡稱化療），但收效欠佳。環(huán)磷酰胺雖可與DNA交聯(lián)并抑制DNA合成，但部分患者無法耐受其毒性，易使疾病較難控制。來氟米特可抑制嘧啶合成，并干預(yù)激活的淋巴細(xì)胞增殖而達(dá)到免疫抑制，同時還能抑制機(jī)體內(nèi)酪氨酸激酶的活性而對細(xì)胞中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生影響，進(jìn)而干擾了淋巴細(xì)胞活化，從而達(dá)到較好的免疫抑制效果，更適用于治療重癥頑固性LN［2］。本研究中探討了來氟米特聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療重癥頑固性LN的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合美國風(fēng)濕病學(xué)會制訂的重癥頑固性LN診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］；年齡≥18歲；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，所有患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心、肝、肺等臟器嚴(yán)重功能異常；LN為Ⅰ～Ⅲ型；精神疾?。贿^敏體質(zhì)；哺乳期或妊娠期。

病例選擇與分組：選取我院2015年6月至2017年6月收治的重癥頑固性LN患者59例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（29例）和對照組（30例）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1．2 方法

兩組患者均口服醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021207，規(guī)格為每片5 mg），劑量 0．8 ～1．0 mg／kg，1 次 ／日，晨間服用，6 周后每周減量5 mg，繼續(xù)治療4周后每周減量2．5 mg，依次減量到5～10 mg／d時作為維持劑量。對照組患者給予注射用環(huán)磷酰胺（山西普德藥業(yè)公司，國藥準(zhǔn)字H14023686，規(guī)格為每支 0．2 g），按體表面積每次 0．4 ～0．6 g／m2靜脈注射，連續(xù)不間斷地注射6個月。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用來氟米特片（蘇州長征欣凱制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060034，規(guī)格為每片5 mg）口服治療，每次20 mg，1次／日，治療6個月。

1．3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：分別于治療前及治療6個月后抽取患者晨間空腹靜脈血5 mL，3 000 r／min離心15 min后提取血清，置－20℃冰箱內(nèi)保存。應(yīng)用AU480型全自動生化分析儀（貝克曼公司）及儀器自配試劑檢測血清白蛋白（serum albumin，SALB）、補(bǔ)體 C3和補(bǔ)體 C4水平，操作時按說明書步驟進(jìn)行。采集患者的尿液，檢測24 h尿蛋白水平。應(yīng)用美國及加拿大風(fēng)濕病協(xié)會推薦的SLE疾病活動指數(shù)（SLE Disease activity index，SLEDAI）評分量表評價SLEDAI，包含24個項目，總分105分，10～15分表示患者的疾病存在活動性。焦慮自評量表（SAS）包含20個項目，以50分為分界值，分值越高，表示患者的焦慮情況越嚴(yán)重。生活質(zhì)量量表（QOL）包含12個項目，總分60分，分值越高，表示患者的生活質(zhì)量越好。

臨床療效：顯效，24 h尿蛋白定量低于0．4 g，且血肌酐正常，血清白蛋白超過35 g／L；有效，24 h尿蛋白定量降低50%以上，血清白蛋白超過30 g／L；無效，24 h尿蛋白定量及血肌酐和血清白蛋白水平均未改善，或癥狀加重［4］。以前兩者合計為總有效。

1．4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 21．0統(tǒng)計軟件分析。計數(shù)資料以百分率表示，行 χ2檢驗(yàn)；計量資料以X±s表示，行 t檢驗(yàn)。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%）］

3 討論

目前，臨床主要是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素藥物及環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療LN，這雖為標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但作用仍然有限，尤其是對于重癥頑固性LN患者，部分患者的病情甚至?xí)驘o法控制而加速進(jìn)展［5］。有報道指出，治療因SLE導(dǎo)致的LN時，添加額外的免疫抑制劑可能有助于療效的提升［6－7］。來氟米特為新型免疫抑制劑，治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病效果較好。來氟米特不僅可抑制機(jī)體的異常免疫反應(yīng)，還可抑制炎性因子的形成及活化淋巴細(xì)胞的不斷增殖，減少抗體形成；同時，可調(diào)節(jié)Th1淋巴細(xì)胞朝Th2淋巴細(xì)胞分化，并對Th1效應(yīng)細(xì)胞活化過程產(chǎn)生抑制，最終抑制T淋巴細(xì)胞的增生，并改善機(jī)體的炎癥狀態(tài)［8－9］。

表3 兩組患者腎功能指標(biāo)比較（X±s）

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］

表5 兩組患者SAS和QOL評分比較（X ± s，分）

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率明顯高于對照組（P＜0．05），提示聯(lián)合治療療效更好。分析原因，可能與聯(lián)用藥物的藥理作用有關(guān)。來氟米特可抑制機(jī)體的免疫細(xì)胞在不斷分裂和增殖時所需酪氨酸激酶和二氫乳酸酶等酶的活性，從而抑制此類免疫細(xì)胞增殖。環(huán)磷酰胺的自身代謝產(chǎn)物能聯(lián)結(jié)鳥嘌呤的DNA，促使有關(guān)免疫細(xì)胞在增殖時的堿基配對發(fā)生異常，從而破壞了鳥嘌呤結(jié)構(gòu)中的咪唑環(huán)，最終發(fā)揮治療作用［10］。治療后兩組的SALB和補(bǔ)體C3，C4均明顯高于治療前，且觀察組明顯高于對照組，而兩組的SLEDAI和24 h尿蛋白定量均明顯低于治療前，且觀察組又明顯低于對照組（P＜0．05），提示了聯(lián)合用藥方案可改善患者機(jī)體的腎功能。究其原因，可能與來氟米特的抗炎及抗免疫作用較好地保護(hù)了患者的腎功能等因素有關(guān)。兩組SAS和QOL評分均明顯優(yōu)于治療前，且觀察組明顯優(yōu)于對照組（P＜0．05），提示觀察組患者治療后情緒狀態(tài)及生活質(zhì)量改善更明顯。表明聯(lián)合治療方案發(fā)揮了更好的療效有效緩解了患者的臨床癥狀及腎功能損害，使其身心狀態(tài)均得到了更好地優(yōu)化。兩組不良反應(yīng)的總發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），提示聯(lián)合用藥方案安全性較好。原因主要是，來氟米特的藥物毒副作用相對較小，不會明顯增大用藥后的不良反應(yīng)。項紅秀［11］報道，來氟米特作為免疫抑制類藥物，可減緩或防止免疫異常對機(jī)體各器官造成的損害，對患者機(jī)體的保護(hù)作用較好。

綜上所述，來氟米特聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療重癥頑固性LN患者，療效較好，可改善其腎功能、情緒狀態(tài)及生活質(zhì)量，安全性較高，值得推廣。