章娜　彭茜　黃曉佳　牛翔科　嚴(yán)宗遜

【摘要】 目的：探索磁共振動(dòng)脈自旋回波序列運(yùn)用于糖尿病腎病不同分期中評(píng)價(jià)腎臟血流動(dòng)力學(xué)受損的價(jià)值。方法：2016年12月-2017年10月，前瞻性納入臨床確診的65名糖尿病腎病患者作為試驗(yàn)組，門(mén)診納入30名健康體檢者作為對(duì)照組。根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率將65名患者分為組1[n=32，eGFR>60 ml/（min·1.73 m2）]、組2[n=18，60 ml/（min·1.73 m2）≥eGFR>30 ml/（min·1.73 m2）]、組3[n=15，eGFR≤30 ml/（min·1.73 m2）]。所有患者均接受3.0T 磁共振掃描，采用12通道相控陣線圈。結(jié)果：兩位觀察者測(cè)量腎臟血流量一致性高（ICC=0.87）。隨著糖尿病腎病患者腎臟功能的降低，腎臟皮質(zhì)腎血流量出現(xiàn)明顯降低（F=23.66，P<0.05）。組1腎臟皮質(zhì)血流量與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），組2、組3與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。糖尿病腎病腎臟皮質(zhì)血流量與腎小球?yàn)V過(guò)率呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.67，P<0.05）。ROC曲線分析，RBF閾值為178.34 ml/（min·100 g）時(shí)，區(qū)別糖尿病腎病正常腎臟功能（組1）與腎臟功能受損組（組2、組3）的敏感性、特異性分別為76%、82%。結(jié)論：磁共振動(dòng)脈自旋回波序列可早期探測(cè)糖尿病腎病患者腎臟功能的損害，可作為無(wú)創(chuàng)評(píng)價(jià)糖尿病腎病的有效手段。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病腎??； 動(dòng)脈自旋回波； 磁共振成像； 腎血流量

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.12.002 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2018）12-0004-04

A Initial Study of Diagnostic Value of Arterial Spin Labeling MRI in Diabetic Nephropathy/ZHANG Na，PENG Xi，HUANG Xiaojia，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16（12）：4-7

【Abstract】 Objective：To explore whether arterial spin labeling（ASL） MRI could detect renal hemodynamic impairment in diabetes mellitus（DM） along different stages of chronic kidney disease.Method：From December 2016 to October 2017，we prospectively analyzed the data of 65 patients with clinically confirmed diabetic nephropathy（study group） and 30 out-patient volunteers without diabetes mellitus or any renal disease（control group）.Patients were classified according to their estimated glomerular filtration rate（eGFR） as group Ⅰ[n=32，eGFR>60 ml/（min·1.73 m2）]，group Ⅱ[n=18，60 ml/（min·1.73 m2）≥eGFR>

30 ml/（min·1.73 m2）]，and group Ⅲ[n=15，eGFR≤30 ml/（min·1.73 m2）]，to determine differences depending on renal function.Studies were performed at 3T using a 12-channel body array coil as receiver.Result：The measurement of renal blood flow between the two observers was good（ICC=0.87）.A marked decrease in RBF was noted a long with progression of diabetic nephropathy（DN，F(xiàn)=23.66，P<0.05）.There was no difference between group 1 and control group.However，differences were seen between group 2，group 3 and control group.Strong correlation（r=0.67，P<0.05） was obtained between RBF and GFR.Using 178.34 ml/（min·100 g） as the cut-off value，the ADC index obtained a sensitivity of 76% and a specificity of 82% for predicting normal renal function of diabetic nephropathy（group 1） from renal function damage group（group 2 and group 3）.Conclusion：ASL-MRI is able to quantify early renal perfusion impairment in DM，and it can be used as an effective method for noninvasive evaluation of diabetic nephropathy.

【Key words】 Diabetic nephropathy； Arterial spin labeling； Magnetic resonance imaging； Renal blood flow

First-authors address：Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College，Nanchong 637000，China

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病微血管病變的并發(fā)癥之一，并且是終末期腎臟疾病的主要導(dǎo)致原因[1]。目前，隨著我國(guó)人均生活水平的提高，糖尿病、高血壓成為了常見(jiàn)病和多發(fā)病，其對(duì)患者本身和社會(huì)來(lái)說(shuō)，均造成沉重的負(fù)擔(dān)。糖尿病可造成全身多部位的微血管病變，例如，眼底微血管硬化等，但其由于血糖水平控制不佳導(dǎo)致的腎臟微血管病變，最終會(huì)進(jìn)展為終末期腎病[2]。糖尿病腎病在出現(xiàn)微量蛋白尿之前，主要表現(xiàn)為腎臟皮質(zhì)的血流灌注水平變化[3]。血清肌酐值，估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）是臨床用于診斷DN的指標(biāo)，但其敏感性均不甚理想。腎臟血流灌注水平是評(píng)價(jià)腎臟功能損傷的主要指標(biāo)，但如何有效評(píng)價(jià)仍是目前研究的熱點(diǎn)[4]。多普勒超聲可探測(cè)腎臟動(dòng)脈的狹窄和腎靜脈血栓形成，并可通過(guò)阻力指數(shù)間接評(píng)估腎血流量，但其仍不能直接評(píng)價(jià)腎臟的血流灌注水平[5]。腎臟功能磁共振成像-動(dòng)脈自旋回波（arterial spin labeling，ASL）是一種無(wú)創(chuàng)性評(píng)價(jià)腎臟血流量的磁共振序列，且不需要注入外源性造影劑[6]。運(yùn)用不同的數(shù)學(xué)模型，理論上ASL可定量每100 g腎臟組織每分鐘通過(guò)的血流量。目前已有其運(yùn)用于急性腎臟損傷、移植腎血流量評(píng)估及慢性腎臟病中的研究報(bào)道[7]。如前所述，糖尿病患者有極高的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生DN，但臨床相關(guān)指標(biāo)滯后于腎臟功能受損的程度。因此，本研究探索磁共振動(dòng)脈自旋回波序列運(yùn)用于糖尿病腎病不同分期中評(píng)價(jià)腎臟血流動(dòng)力學(xué)受損的價(jià)值，并初步研究其是否能早期診斷DN，擬為臨床診斷及治療DN提供客觀指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究為前瞻性研究，且得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。連續(xù)性收集筆者所在醫(yī)院內(nèi)分泌科2016年12月-2017年10月收治的65名糖尿病腎病患者作為試驗(yàn)組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）滿足糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）無(wú)腎臟惡性腫瘤；（3）年齡18～75歲；（4）心功能I級(jí)；（5）無(wú)或僅有輕度高血壓。門(mén)診納入30名健康體檢者作為對(duì)照組。糖尿病腎病依據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（2000年）的診斷標(biāo)準(zhǔn)：即微量白蛋白尿≥30 mg/24 h。腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值（eGFR）以簡(jiǎn)化的MDRD方程計(jì)算[8]。將糖尿病腎病分為3組：組1[n=32，eGFR>60 ml/（min·1.73 m2）]、組2[n=18，60 ml/（min·1.73 m2）≥eGFR>30 ml/（min·1.73 m2）]、組3[n=15，eGFR≤30 ml/（min·1.73 m2）]。

1.2 檢查方法

采用GE Healthcare 3.0 T磁共振掃描儀，使用12通道腹部相控陣線圈。解剖像采用橫斷面二維T2WI平衡穩(wěn)態(tài)自由進(jìn)動(dòng)序列，掃描參數(shù)為：TR 54 ms，TE 1.7 ms，層厚 5.0 mm，層數(shù)40，視野（FOV） 36 cm×36 cm，翻轉(zhuǎn)角53°。T1WI快速三維容積式插入法掃描（3D-VIBE），掃描參數(shù)為：TR 3.90 ms，TE 1.4 ms，層厚 5.0 mm，層數(shù)40，視野（FOV） 36 cm×36 cm，翻轉(zhuǎn)角13°。灌注成像采用動(dòng)脈自旋回波序列聯(lián)合假連續(xù)性標(biāo)記單次激發(fā)平衡穩(wěn)態(tài)自由進(jìn)動(dòng)。橫斷位標(biāo)記：垂直于主動(dòng)脈并位于腎臟上方約10 cm位置。標(biāo)記序列參數(shù)為：標(biāo)記時(shí)間52 s，標(biāo)記延遲52 s，采用斜冠狀位掃描。預(yù)飽和脈沖在每一個(gè)回波時(shí)間的開(kāi)始階段施加，掃描參數(shù)為：TR 3600 ms，TE 2 ms，層厚 5.0 mm，視野（FOV） 36 cm×36 cm，翻轉(zhuǎn)角55°。共獲得25個(gè)配對(duì)的ASL圖像。

1.3 圖像處理

圖像傳入GE后處理工作站，由兩位均具有3年以上泌尿系統(tǒng)診斷經(jīng)驗(yàn)醫(yī)師在ASL后處理圖像上于腎臟皮質(zhì)手動(dòng)勾畫(huà)感興趣區(qū)，分別在兩側(cè)腎臟的上、中、下極放置一個(gè)ROI，測(cè)得的腎臟血流量（RBF）取其平均值。兩位醫(yī)師均不知該研究目的。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 16.0進(jìn)行處理。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布采用四方位間距表示，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)檢驗(yàn)（ICC）分析兩位觀察者測(cè)量腎臟RBF的一致性。試驗(yàn)組組內(nèi)比較采用單因素方差分析，試驗(yàn)組各組與對(duì)照組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。腎臟皮質(zhì)RBF與腎小球?yàn)V過(guò)率關(guān)系采用Spearman相關(guān)性分析。以eGFR作為金標(biāo)準(zhǔn)，ROC曲線分析RBF在區(qū)別糖尿病腎病正常腎臟功能（組1）與腎臟功能受損組（組2、組3）中的價(jià)值，采用約登指數(shù)（約登指數(shù)=靈敏度+特異度-1）最大點(diǎn)對(duì)應(yīng)的臨界值，即RBF閾值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料比較

試驗(yàn)組（糖尿病腎病組）共65例，平均年齡（54.9±7.2）歲，其中男35例（54%）；對(duì)照組共30例，平均年齡（51.6±9.9）歲，其中男17例（57%）。試驗(yàn)組與對(duì)照組在年齡及性別比率構(gòu)成方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.076、0.453）。試驗(yàn)組平均GFR為（180.79±51.64）ml/（min·1.73 m2），對(duì)照組平均GFR為（253.81±39.91）ml/（min·1.73 m2）。

2.2 各組RBF比較

試驗(yàn)組與對(duì)照組共95例，兩位觀察者測(cè)得腎臟皮質(zhì)血流量一致性為0.87。組1平均RBF為（201±12.4）ml/（min·100 g），組2平均RBF為（188±16.3）ml/（min·100 g），組3平均RBE為（146±10.4）ml/（min·100 g），各試驗(yàn)組隨著GFR降低，RBF呈明顯下降趨勢(shì)（F=23.66，P=0.013）。組1與對(duì)照組比較RBF差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.35，P=0.761），組2、組3與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.34，P=0.012；t=14.35，P=0.007），見(jiàn)表1。

2.3 ROC曲線分析

Spearman相關(guān)性分析表明，糖尿病腎病腎臟皮質(zhì)血流量與腎小球?yàn)V過(guò)率呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.67，P<0.05）（圖1）。以eGFR作為金標(biāo)準(zhǔn)，ROC曲線分析顯示，當(dāng)RBF閾值為178.34 ml/（min·100 g）

時(shí)，區(qū)別糖尿病腎病正常腎臟功能（組1）與腎臟功能受損組

3 討論

糖尿病腎病是指與糖代謝異常有關(guān)的糖尿病性腎小球硬化癥，是糖尿病最常見(jiàn)的慢性微血管損傷之一，同時(shí)也是終末期腎臟疾病的主要致病原因之一，隨著中國(guó)人均生活水平的提高，糖尿病成為了常見(jiàn)病、多發(fā)病，因此糖尿病腎病已然成為危害人民生活健康的主要原因，同時(shí)，由于其病程長(zhǎng)等特點(diǎn)，也造成了極大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[9]。有研究證實(shí)，糖尿病患者若在DN早期（微量蛋白尿期）及時(shí)診斷并取得有效治療，可逆轉(zhuǎn)腎臟損害，而一旦出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿則病情常很難被逆轉(zhuǎn)，最終多發(fā)展為終末期腎衰竭（尿毒癥期）[10]。因此，DN的早期診斷和治療對(duì)改善患者生存質(zhì)量和減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)有重要意義。目前，臨床上主要采用腎小球?yàn)V過(guò)率評(píng)價(jià)腎臟功能，但其運(yùn)用于早期診斷糖尿病腎病不甚敏感，且其無(wú)法客觀反映腎臟皮質(zhì)血流量的變化。傳統(tǒng)的核醫(yī)學(xué)檢查由于需要注入核素進(jìn)行掃描，且成像時(shí)間久，仍無(wú)法滿足臨床醫(yī)生的要求[11]。ASL技術(shù)自1992年實(shí)現(xiàn)，早前由于掃描需覆蓋全部腎臟，所需采集時(shí)間長(zhǎng)，不僅增加了患者的檢查時(shí)間，同時(shí)也產(chǎn)生了嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)偽影。為了縮短掃描時(shí)間，只能降低分辨率和減少層數(shù)[12]?，F(xiàn)在，隨著3T高場(chǎng)MRI序列的開(kāi)發(fā)，有效克服了上述問(wèn)題。目前ASL已開(kāi)發(fā)出較多序列，例如連續(xù)法和脈沖法，兩者為傳統(tǒng)ASL成像序列，但其掃描時(shí)間均較長(zhǎng)，且測(cè)量值不甚穩(wěn)定，因此，近年來(lái)出現(xiàn)了假連續(xù)脈沖法，其掃描時(shí)間短，且受場(chǎng)強(qiáng)磁化率影響小[13]。因此該序列得到了較為廣泛的運(yùn)用，本研究即采用該序列進(jìn)行腎臟皮質(zhì)血流量的測(cè)定。

本研究采用影像無(wú)創(chuàng)性的方法評(píng)價(jià)糖尿病患者早期腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常，且兩名觀察者測(cè)得的RBF一致性好，提示該方法穩(wěn)定性佳，不因測(cè)量者的不同出現(xiàn)較大變化，影像檢查臨床運(yùn)用的重要前提條件之一為測(cè)量數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性，因此采用ASL序列測(cè)量腎臟皮質(zhì)RBF可進(jìn)行進(jìn)一步推廣運(yùn)用。本研究結(jié)果還提示可用ASL定量測(cè)定DN患者腎臟微血管病變。隨著腎臟功能的減低，腎臟血流量出現(xiàn)明顯減低，并且ASL測(cè)得的RBF與腎小球?yàn)V過(guò)率呈正相關(guān)關(guān)系，提示可運(yùn)用ASL客觀反映DN患者腎臟功能的損害。試驗(yàn)組2為腎臟功能輕度受損組，組2與對(duì)照組比較，腎臟RBF出現(xiàn)降低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示ASL可早期探測(cè)DN患者腎臟功能損傷。DN患者出現(xiàn)蛋白尿之前，首先出現(xiàn)腎臟血流動(dòng)力學(xué)的受損，采用ASL評(píng)估腎臟皮質(zhì)血流動(dòng)力學(xué)是一種較新的、有廣闊運(yùn)用前景的方法，以后亦可用于評(píng)估各種藥物治療DN后其腎臟功能的改變[14]。本研究以eGFR作為金標(biāo)準(zhǔn)，ROC曲線分析顯示，當(dāng)RBF閾值為178.34 ml/（min·100 g）時(shí)，區(qū)別糖尿病腎病正常腎臟功能（組1）與腎臟功能受損組（組2、組3）的曲線下面積為0.81，敏感性、特異性分別為76%、82%，該結(jié)果同樣提示，動(dòng)脈自旋回波序列測(cè)得的腎皮質(zhì)血流量可作為早期篩選糖尿病腎病患者腎臟功能受損的指標(biāo)。

DN患者腎臟功能出現(xiàn)損傷，即需要避免使用造影劑來(lái)評(píng)估腎臟功能，例如CT灌注成像、MR灌注成像等，這兩種臨床常用的影像功能評(píng)價(jià)手段，均需要注入外源性對(duì)比劑，CT灌注成像輻射劑量大，且需要注入含碘對(duì)比劑，雖然目前等滲性非離子型對(duì)比劑得到廣泛運(yùn)用，但其仍然不能減低急性腎臟功能受損的比率，患者本身患有糖尿病、腎臟功能不全等，那么這樣可能會(huì)增加出現(xiàn)對(duì)比劑腎病的幾率[15]。MR灌注成像，雖然沒(méi)有輻射，但其造影劑在腎臟功能不全患者中引起的腎性系統(tǒng)性纖維化目前受到了廣泛關(guān)注。因而無(wú)須造影劑的成像序列就引起了研究者的興趣。無(wú)須造影劑的成像序列不僅避免了造影劑對(duì)腎臟功能的損害，還可以反復(fù)使用，這對(duì)藥物治療后評(píng)價(jià)DN患者腎臟功能情況就顯得十分重要了[16]。目前，主流的無(wú)需造影劑測(cè)量各器官生理變化或腫瘤微環(huán)境狀態(tài)的序列為DWI，其ADC值主要反映了高斯情況下組織內(nèi)水分子的自由擴(kuò)散情況[17]。?akmak等[18]采用DWI-ADC評(píng)估DN患者腎臟功能的變化，其結(jié)果為腎臟皮質(zhì)ADC值可反映DN患者腎臟功能的變化（r=0.642，P<0.001），但其未評(píng)價(jià)不同研究者測(cè)量ADC值是否一致，且其研究得出ADC值在腎小球?yàn)V過(guò)率輕度受損組與正常對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該結(jié)果提示，ADC值雖然可客觀反映DN患者腎臟功能的變化但不能早期區(qū)別DN患者輕度腎臟功能受損。也有較為先進(jìn)的磁共振序列運(yùn)用于評(píng)價(jià)腎臟功能的研究，目前較多局限于血氧水平依賴磁共振成像。它主要是間接測(cè)量組織內(nèi)的血氧水平[19]。但I(xiàn)noue等[20]研究結(jié)果顯示，腎小球?yàn)V過(guò)率與血氧水平依賴磁共振成像測(cè)量值之間無(wú)相關(guān)性，并且也不能用于早期鑒別DN患者的腎臟功能受損，因此，其在DN患者中的運(yùn)用有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

本研究也存在不足之處。第一，本研究只測(cè)量了腎臟皮質(zhì)的RBF，主要原因?yàn)锳SL序列對(duì)于血流量較少的腎臟髓質(zhì)變化不敏感，且測(cè)量腎臟皮質(zhì)RBF時(shí)均采用冠狀位，有研究證實(shí)如測(cè)量RBF均采用冠狀位，可能會(huì)低估腎臟RBF。第二，未對(duì)比研究其他的無(wú)須對(duì)比劑序列在DN患者中的運(yùn)用，例如體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)成像，其采用雙指數(shù)模型，可測(cè)量部分單純DWI成像無(wú)法觀察的組織微循環(huán)變化[21]。第三，雖然該研究為前瞻性研究，但研究樣本量較少，有待將來(lái)采用多中心、大樣本研究證實(shí)該研究結(jié)果的可靠性。綜上所述，磁共振動(dòng)脈自旋回波序列可早期探測(cè)糖尿病腎病患者腎臟功能的損害，并與不同腎臟功能損害程度相關(guān)，可作為將來(lái)無(wú)創(chuàng)評(píng)價(jià)糖尿病腎病患者腎臟功能受損的有效手段。

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（收稿日期：2018-02-30）