劉艷霞 姜春狀 李雪妮

（山東省威海市中醫(yī)院，山東 威海 264200）

惡性腹水多由腫瘤轉(zhuǎn)移所致，患者生存期短。有資料顯示［1］，惡性腹水患者年生存率低于10%。目前穿刺引流、利尿劑、腹腔灌注等均是臨床治療惡性腹水常用方法，均可以緩解病情，但穿刺引流后，腹水可于短時(shí)間內(nèi)生成，反復(fù)穿刺可降低患者耐受性，影響治療效果［2］。多次使用利尿劑易產(chǎn)生抗藥性，且易引起水/電解質(zhì)紊亂，降低患者免疫力。腹腔灌注多使用化療或生物制劑，可引起惡心、嘔吐、骨髓抑制等毒副反應(yīng)，因而選擇安全有效的治療方法對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。近年來(lái)中醫(yī)在治療中晚期腫瘤方面發(fā)揮獨(dú)特作用，可有效改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量［3］。芫苓消水散屬本院自制方劑，具有溫陽(yáng)健脾、行氣利水之功效。本研究在白細(xì)胞介素-2（IL-2）腹腔灌注基礎(chǔ)上聯(lián)合芫苓消水散治療惡性腹水患者，旨在觀察中西醫(yī)結(jié)合治療中晚期惡性腹水療效，并為此類患者臨床治療方案的選擇提供參考?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《良惡性腹水鑒別診斷》［4］中關(guān)于惡性腹水的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［5］，辨證為惡性腹水（脾虛氣滯證）。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述西醫(yī)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；年齡18～75歲；均為脾虛氣滯證；預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；非原發(fā)性肝癌所致癌性腹水；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；腹腔灌注治療禁忌證者；妊娠及哺乳期婦女；嚴(yán)重心、肝、腎等重要器官功能衰竭者；生活質(zhì)量Karnofsky評(píng)分＜30分者；自身有傳染性或免疫系統(tǒng)疾病者；近2周內(nèi)未接受其它抗腫瘤藥物治療者；存在認(rèn)知、視聽(tīng)、失語(yǔ)等障礙者。

1.2 臨床資料 選取2015年8月至2017年9月本院收治的惡性腹水患者120例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組各60例。觀察組男性34例，女性26 例；年齡 35～67 歲，平均（56.49±10.24）歲；原發(fā)腫瘤中胃癌15例，乳腺癌13例，卵巢癌12例，胰腺癌11例，直腸癌9例；腹水量級(jí)中量22例，大量38例。對(duì)照組男性37例，女性23例；年齡34～69歲，平均（56.52±10.20）歲；原發(fā)腫瘤中胃癌16例，乳腺癌14例，卵巢癌13例，胰腺癌10例，直腸癌7例；腹水量級(jí)中量25例，大量35例。兩組性別、年齡、原發(fā)腫瘤、腹水量級(jí)等臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組均給予西醫(yī)常規(guī)治療，包括利尿、穿刺排液等，同時(shí)給予低鈉飲食，忌食油膩、刺激性、脹氣食物。對(duì)照組另予IL-2腹腔灌注治療。經(jīng)B超定位行腹腔穿刺，留置中心靜脈導(dǎo)管，盡可能引流腹水，將200萬(wàn)IU IL-2（規(guī)格20萬(wàn)IU，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字S10970056，江蘇金絲利藥業(yè)有限公司）、10 mg地塞米松（5 mg，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字H41021255，遂成藥業(yè)股份有限公司）以及10 mL利多卡因（規(guī)格為5 mL，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字H20043676，國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司）灌注于腹腔內(nèi)，囑咐患者緩慢變換體位，便于藥物均勻分布于腹腔，每周1次，共灌注2次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合芫苓消水散：豬苓、馬鞭草、茯苓皮、大腹皮、茯苓各30 g，炒蒼術(shù)、赤小豆各15 g，木香、制川烏、肉桂、芫花、白芍、澤瀉、鹽杜仲、防己各10 g。將上述藥物磨成粉末，加入適量蜂蜜調(diào)和，以肚臍為中心進(jìn)行敷藥，期間避開(kāi)穿刺點(diǎn)，每日1次，連續(xù)外敷2周。

1.4 觀察指標(biāo) 1）中醫(yī)證候積分。計(jì)算上述主癥和次癥積分，按照癥狀無(wú)、輕、中、重依次將主癥記為0～6分，將次癥記為0～3分，分值越高，則提示癥狀越嚴(yán)重。2）腹水療效。參照下述療效判定標(biāo)準(zhǔn)。3）觀察治療前后各時(shí)間段患者腹圍變化情況。4）免疫功能。分別于治療前、治療后使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。 5）血紅蛋白（Hb）、白蛋白（ALB）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）。分別于治療前、治療后檢測(cè)患者Hb、ALB、VEGF水平，采集患者空腹時(shí)外周靜脈血5 mL，離心并分離血清備用，分別使用糖化血紅蛋白儀、蛋白測(cè)定儀、雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)，嚴(yán)格執(zhí)行說(shuō)明書標(biāo)準(zhǔn)，其中試劑盒購(gòu)自上海依科賽公司。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照WHO腹水療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［6］。完全緩解（CR）：腹水完全消失。部分緩解（PR）：腹水減少≥50%。穩(wěn)定（SD）：腹水減少＜50%或增加＜25%。進(jìn)展（PD）：腹水增加≥25%；以上癥狀均維持時(shí)間均≥4周。 總有效率＝（CR+PR）/總例數(shù)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用“率”描述，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組腹水療效比較 見(jiàn)表1。觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組腹水療效比較（n）

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見(jiàn)表2。治療后兩組中醫(yī)證候積分顯著低于治療前（P＜0.05），且觀察組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 兩組中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

表2 兩組中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。下同

組 別 n 治療前 治療后觀察組 60 26.49±5.17 10.75±3.11*△對(duì)照組 60 26.58±5.21 13.62±3.34*

2.3 兩組治療前后腹圍比較 見(jiàn)表3。觀察組治療3、7、14、28 d 后腹圍均明顯小于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后腹圍比較（cm，±s）

表3 兩組治療前后腹圍比較（cm，±s）

組 別 治療7 d 治療14 d觀察組 108.69±31.14△ 97.55±34.18△對(duì)照組 113.58±30.47 102.68±33.44 n 60 60治療前 治療3 d 119.68±25.66 114.09±30.58△120.68±24.13 117.92±31.74

2.4 兩組免疫功能比較 見(jiàn)表4。治療后兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平顯著高于治療前，且觀察組顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），兩組CD8+水平顯著低于治療前（P＜0.05），且觀察組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 兩組免疫功能比較（%，±s）

表4 兩組免疫功能比較（%，±s）

組 別 時(shí) 間CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+觀察組 治療前（n＝60） 治療后對(duì)照組 治療前45.38±6.21 45.62±5.12 25.39±2.30 1.61±0.23 52.49±7.46*△ 49.87±5.43*△ 21.44±2.29*△ 2.07±0.31*△45.29±6.14 45.41±5.20 25.47±2.36 1.65±0.21（n＝60） 治療后47.93±7.35* 47.65±5.38* 23.32±2.06* 1.82±0.26*

2.5 兩組治療前后Hb、ALB、VEGF水平比較 見(jiàn)表5。治療后兩組Hb、ALB水平顯著高于治療前，且觀察組顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）；治療后兩組VEGF水平顯著低于治療前，且觀察組顯著低于對(duì)照組 （P＜0.05）。

表5 兩組治療前后Hb、ALB、VEGF水平比較（±s）

表5 兩組治療前后Hb、ALB、VEGF水平比較（±s）

組 別 時(shí) 間 VEGF（pg/mL）Hb（g/L） ALB（g/L）觀察組 治療前 205.47±52.36（n＝60） 治療后 112.48±27.41*△對(duì)照組 治療前 203.65±52.14 87.14±3.20 30.31±7.28 99.67±4.18*△ 36.78±7.19*△86.59±3.26 30.25±7.32（n＝60） 治療后 149.75±32.43*91.74±4.31* 33.46±8.22*

3 討 論

惡性腹水多發(fā)生于中晚期各類腫瘤患者，其形成原因較為復(fù)雜，主要是腫瘤細(xì)胞阻塞隔下淋巴管，增加淋巴液流體靜壓，并阻礙淋巴回流，促使機(jī)體減少吸收水和蛋白，并使其潴留于腹腔。腫瘤患者多伴有營(yíng)養(yǎng)不良，易出現(xiàn)低蛋白血癥，從而降低血漿膠體滲透壓，進(jìn)而引起血漿外滲，最終形成惡性腹水［7］。此外腫瘤侵犯腹膜，損傷血管內(nèi)皮功能，并通過(guò)增加血管通透性，促使血液中大分子物質(zhì)滲出。有研究表明［8-9］，VEGF在惡性腹水形成中發(fā)揮重要作用，其可直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過(guò)血管活性效應(yīng)，從而提高血管通透性，加速腫瘤轉(zhuǎn)移。目前IL-2腹腔灌注是治療惡性腹水常用方法，IL-2是淋巴因子，屬于生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，IL-2灌注于腹腔后，可提高機(jī)體IL-2水平，促使抗腫瘤細(xì)胞增殖，再加上自身抗腫瘤作用，因而可顯著提高對(duì)抗腫瘤能力，并通過(guò)治療腫瘤而達(dá)到緩解腹水的目的［10-11］。

中醫(yī)學(xué)將惡性腹水歸于“臌脹”“水蠱”等范疇，《內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)·至真要大論》中論述“諸濕腫滿，皆屬于脾”；《金匱要略》中指出“血不利則為水”；《血證論》中論述“血積既久，亦能化為痰水”；中醫(yī)學(xué)認(rèn)為該病發(fā)病機(jī)制是飲食不節(jié)、恣食肥厚、濕濁內(nèi)蘊(yùn)，遂成臌脹；情志失調(diào)、肝郁氣滯、水濕內(nèi)停，發(fā)為臌脹［12］。其中醫(yī)治療原則是健脾和胃、消腫利水。芫苓消水散屬于本院經(jīng)驗(yàn)方劑，方中豬苓性平，歸于膀胱經(jīng)，具有扶正祛邪、消腫利水之功效；茯苓味甘，可除濕祛寒、滲濕利水；炒蒼術(shù)性溫，善燥濕健脾；馬鞭草性涼，歸于脾經(jīng)，具有活血化瘀、利水消腫之功效［13］；大腹皮性微溫，可寬中理氣、行水消腫；赤小豆善清熱除滿、通利小便；木香性溫，可健脾消食、消腫止痛；制川烏可祛風(fēng)除濕；肉桂善補(bǔ)火助陽(yáng)、通經(jīng)活血；芫花性溫，具有泄水逐飲之功效；白芍可養(yǎng)血柔肝；鹽杜仲性溫，善補(bǔ)肝益腎；防己可利水消腫、祛風(fēng)止痛［14］?，F(xiàn)代藥理研究表明［15］，茯苓中有效成分茯苓多糖可提高自然殺傷細(xì)胞活性，并刺激機(jī)體釋放腫瘤壞死因子，從而有效對(duì)抗腫瘤侵襲，提高機(jī)體免疫功能。豬苓可抑制腎小管重現(xiàn)吸收水、電解質(zhì)等，從而發(fā)揮利尿作用。大腹皮可刺激消化液分泌，促使患者吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，改善營(yíng)養(yǎng)不良癥狀，從而緩解水腫。澤瀉中含有利尿成分，能夠有效增加尿量。

本研究結(jié)果顯示，觀察組中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，總有效率高于對(duì)照組，且治療3、7、14、28 d后腹圍均明顯小于對(duì)照組，采用芫苓消水散聯(lián)合IL-2腹腔灌注可有效改善惡性腹水患者臨床癥狀，提高治療效果，縮小腹圍。分析原因是芫苓消水散中的茯苓、赤小豆、大腹皮等成分具有良好利水滲濕效果。免疫功能對(duì)患者預(yù)后具有重要意義，本研究于治療后對(duì)患者免疫功能進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示：觀察組 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平優(yōu)于對(duì)照組，提示二者聯(lián)合可有效提高患者免疫功能。分析原因是IL-2腹腔灌注通過(guò)外源性補(bǔ)充IL-2可激活自然殺傷細(xì)胞活性，增加對(duì)抗腫瘤能力。而芫苓消水散中的大腹皮、木香、白芍等具有健脾和胃之功效，可提高患者吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)能力，改善免疫功能。本研究進(jìn)一步對(duì)與疾病相關(guān)的Hb、ALB、VEGF水平進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組Hb、ALB、VEGF水平優(yōu)于對(duì)照組，提示二者聯(lián)合可有效改善Hb、ALB、VEGF水平。

綜上所述，采用芫苓消水散聯(lián)合IL-2腹腔灌注可有效緩解腹水，改善臨床癥狀，提高免疫功能，改善Hb、ALB、VEGF水平，并提高臨床療效。但本研究存在不足之處，其一研究樣本數(shù)量有限，其二未對(duì)遠(yuǎn)期療效追蹤，今后將重視擴(kuò)大研究樣本數(shù)量進(jìn)行深入探討。