張仟仟

圍絕經(jīng)期綜合征主要臨床癥狀為月經(jīng)紊亂、情緒焦慮、抑郁、潮熱出汗，伴有失眠、易怒、頭痛、頭昏、白帶減少、心前區(qū)不適、關(guān)節(jié)疼痛等癥狀，絕經(jīng)晚期會出現(xiàn)心血管系統(tǒng)疾病、骨質(zhì)疏松等癥狀，其癥狀多與激素缺乏密切相關(guān)[1]，因此，臨床上出現(xiàn)了激素補(bǔ)充治療的理念。芬嗎通是一種雌、孕激素序貫制劑，由17-β雌二醇與地屈孕酮組成，其中17-β雌二醇結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)天然存在的雌激素相同，地屈孕酮是一種具有高度孕激素選擇性的“逆轉(zhuǎn)”孕酮衍生物，可用于所有相對或絕對內(nèi)源性孕激素缺乏的情況。目前臨床上芬嗎通改善圍絕經(jīng)期綜合征療效肯定，易被患者接受，但激素補(bǔ)充治療需要長期服用，會對患者產(chǎn)生一定不良反應(yīng)，而目前探討激素補(bǔ)充治療的最佳劑量（即應(yīng)用低劑量達(dá)到相同的治療效果且降低不良反應(yīng)）是圍絕經(jīng)期綜合征研究的熱點(diǎn)[2]，而關(guān)于芬嗎通的最佳劑量的研究較少。因此，本研究探討了不同劑量芬嗎通對圍絕經(jīng)期綜合征的治療效果及不良反應(yīng)，為臨床應(yīng)用最佳劑量芬嗎通治療圍絕經(jīng)期綜合征提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選擇2012年1月～2017年1月醫(yī)院收治的95例圍絕經(jīng)期綜合征患者，年齡40～55（47.2±4.1）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合圍絕經(jīng)期綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：自然停經(jīng)≥6個月，子宮完整，血清雌二醇＜110 pmol/L，血清卵泡刺激素＞40 U/L，有絕經(jīng)相關(guān)癥狀，無激素替代治療史，無激素禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：已知或懷疑妊娠者；原因不明的子宮內(nèi)膜增生或陰道出血者；懷疑或已知與性激素相關(guān)的惡性腫瘤；嚴(yán)重肝腎功能障礙者；非生理性絕經(jīng)；對芬嗎通過敏者；陰道不規(guī)則出血者。根據(jù)入院先后順序，分為A組與B組。2012年1月～2014年3月收治的為A組（49例），2014年4月～2017年1月收治的為B組（46例），兩組年齡、絕經(jīng)年齡等比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究所有患者均知情同意，且經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 兩組均給予芬嗎通（荷蘭Abbott-Biologicals B.V.，注冊證號 H20150346）治療，A 組給予常規(guī)劑量芬嗎通進(jìn)行治療，第1～14片每片含2 mg 17-β 雌二醇，15～28 片每片含 2 mg 17-β 雌二醇及10 mg地屈孕酮；B組給予低劑量芬嗎通進(jìn)行治療，第 1～14片每片含 1 mg 17-β 雌二醇，15～28片每片含2 mg 17-β雌二醇及10 mg地屈孕酮。兩組均1片/d，按順序連續(xù)服用28 d，28 d為1個療程。1個療程結(jié)束后，不停藥開始服用下療程藥物，均連續(xù)治療6個療程。

1.3 觀察指標(biāo) （1）分別在治療前后，對患者進(jìn)行Kuppeman評分，包括感覺異常、潮熱出汗、焦躁、抑郁、疲倦乏力、頭暈、肌肉及關(guān)節(jié)痛、心悸、頭痛、皮膚異常感覺等，每項(xiàng)分為4級，計0～3分，0分為無，1分為有時，2分為經(jīng)常，3分為嚴(yán)重。各項(xiàng)評分相加為總分，總分為0～51分，評分越高，癥狀越嚴(yán)重。Kuppeman評分＜6分為正常，6≤評分＜15分為輕度，15分≤評分＜30分為中度，≥30分為重度；（2）在治療前后1 d清晨，采集患者空腹靜脈血5 ml，采用放射免疫分析法檢測血清卵泡刺激素、黃體生成素及雌二醇水平；（3）在治療前后1 d，將B超陰道探頭置于陰道穹廬部，行縱橫向掃查，測量子宮內(nèi)膜厚度；（4）記錄患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括乳房脹痛、頭痛、陰道出血及體重增加。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以百分率和例數(shù)表示，行χ2檢驗(yàn)；計量資料以±s表示，行t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后Kuppeman評分比較 治療前，兩組Kuppeman評分比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組Kuppeman均明顯降低，A組Kuppeman評分雖低于B組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1兩組治療前后Kuppeman評分比較

2.2 兩組治療前后性激素比較 治療后兩組卵泡刺激素、黃體生成素均明顯下降，雌二醇均明顯升高（P＜ 0.05），但組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞ 0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較 與治療前相比，治療后兩組子宮內(nèi)膜均明顯增厚，且A組明顯厚于B組（P＜0.05）。見表3。

表3兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較（mm）

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療期間，A組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于B組（P＜0.05）。見表4。

3 討論

圍絕經(jīng)期綜合征嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，目前臨床上主要采用激素替代治療[4]。女性體內(nèi)的雌二醇主要以17-β雌二醇為主，絕經(jīng)后會下降80%～90%，導(dǎo)致大腦皮層內(nèi)啡肽下降，產(chǎn)生圍絕經(jīng)期癥狀[5]。目前研究認(rèn)為，激素補(bǔ)充治療是提高絕經(jīng)女性生活質(zhì)量的重要方式，而加用孕激素可有效地保護(hù)子宮內(nèi)膜，從而維持圍絕經(jīng)期代謝平衡，因此，臨床推薦使用雌孕激素序貫療法[6]，本研究即采用了芬嗎通連續(xù)序貫給藥治療圍絕經(jīng)期綜合征。

本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，兩組治療后Kuppeman評分均明顯低于治療前，表明治療后兩組的臨床癥狀均有顯著改善。雖然治療后A組Kuppeman評分略低于B組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明低劑量芬嗎通治療圍絕經(jīng)期綜合征與常規(guī)劑量的療效相當(dāng)。

表2兩組治療前后的性激素比較

表4兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較［n（%）］

女性進(jìn)入圍絕經(jīng)期后，雌激素、孕激素分泌減少，導(dǎo)致下丘腦-垂體-卵巢軸活動規(guī)律發(fā)生改變，引起卵泡刺激素及黃體生成素增高、雌二醇降低[7]。本研究結(jié)果表明，與治療前對比，治療后兩組的卵泡刺激素、黃體生成素均明顯下降，雌二醇均明顯升高，但組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異，表明通過外源性補(bǔ)充性激素活性物質(zhì)，可顯著調(diào)節(jié)患者體內(nèi)的性激素平衡，而治療后兩組性激素水平相當(dāng)，表明低劑量芬嗎通調(diào)節(jié)患者性激素平衡的作用與常規(guī)劑量相同。

正常月經(jīng)周期中，雌激素會促進(jìn)子宮內(nèi)膜增殖，進(jìn)入分泌期后停止增殖，正常生理狀態(tài)下，上皮生長遵循“增殖而后停止”的周期性程序。但圍絕經(jīng)期時，患者的性激素分娩減少，卵巢功能衰竭，子宮內(nèi)膜萎縮變薄。如果單用雌激素，子宮內(nèi)膜不斷增生，會升高子宮內(nèi)膜增生及癌變的發(fā)生率，而加用孕激素會降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率[8]。本研究結(jié)果表明（表3），治療后兩組的子宮內(nèi)膜厚度均明顯增厚，且A組明顯厚于B組，表明低劑量芬嗎通不會引起子宮內(nèi)膜厚度過度增生，可降低患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌變的風(fēng)險。

兩組服藥期間均出現(xiàn)輕度乳房脹痛，但經(jīng)乳腺彩超檢查均無異常，均持續(xù)服藥，完成治療。部分患者服藥第2個療程時出現(xiàn)頭痛，但1 w后好轉(zhuǎn)，也服藥至結(jié)束。部分患者每個療程中均有陰道出血癥狀，量少，4～7 d干凈，無不規(guī)則出血。由于預(yù)先告知了患者出血模式及有關(guān)信息，提高了患者的治療依從性，均完成治療。有些患者體重增加，可能是由于芬嗎通補(bǔ)充雌激素，促進(jìn)水鈉潴留，促進(jìn)孕激素、脂肪沉積的蛋白質(zhì)同化所致，也可能與治療后癥狀改善，引起患者食欲增加有關(guān)[9]。本研究結(jié)果表明，A組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于B組（P＜0.05，表4），說明低劑量芬嗎通較常規(guī)劑量安全。

綜上所述，低劑量芬嗎通對圍絕經(jīng)期綜合征的癥狀改善及性激素影響與常規(guī)劑量相當(dāng)，但不良反應(yīng)及子宮內(nèi)膜增加較常規(guī)劑量少，表明低劑量芬嗎通治療圍絕經(jīng)期綜合征的安全性更好。