劉星 馬美 寧博 王馳 孔磊

(徐州市中心醫(yī)院·東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬徐州醫(yī)院耳鼻喉科，江蘇 徐州 221000)

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是兒科常見(jiàn)的臨床疾病，又稱為兒童鼾癥[1]。OSAS可對(duì)患兒的正常通氣以及睡眠質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響。如果不采取有效措施對(duì)OSAS患兒進(jìn)行治療，隨著病程的進(jìn)展將嚴(yán)重影響患兒的生長(zhǎng)、發(fā)育速度，還可引發(fā)一系列心血管系統(tǒng)嚴(yán)重并發(fā)癥，嚴(yán)重影響著患兒的健康[2]。大量臨床實(shí)踐及研究顯示，患兒血清ET-1、AngⅡ、leptin水平的變化在OSAS的發(fā)生、病程的發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[3-4]。臨床上對(duì)于OSAS患兒主要采取藥物治療，目前痰熱清注射液及孟魯司特都在OSAS患兒的治療中取得一定療效[5]，但國(guó)內(nèi)鮮有關(guān)于將痰熱清注射液、孟魯司特聯(lián)合用于OSAS患兒的治療中對(duì)患兒血清ET-1、AngⅡ、leptin影響的全面報(bào)道。本研究旨在探討痰熱清注射液聯(lián)合孟魯司特對(duì)OSAS患兒血清ET-1、AngⅡ、leptin的影響,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入我院2013年6月～2015年8月收治的88例OSAS患兒，按抽簽法隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組各44例。入選標(biāo)準(zhǔn)[6]：①符合阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)。②患兒主訴為睡眠打鼾、經(jīng)常性鼻塞或鼻咽部不適，情緒不佳或注意力難以集中。③無(wú)鼻咽腔手術(shù)史。④鼻內(nèi)鏡檢查確診為腺樣體肥大。排除標(biāo)準(zhǔn)[7]：①存在由心肺功能異常、先天性頜面部發(fā)育異常、后鼻孔息肉等其他原因引起的鼻塞癥狀，從而引發(fā)OSAS 的患兒。②對(duì)痰熱清注射液及孟魯司特過(guò)敏的患兒。③未簽署受試者知情同意書者。④有新生兒窒息、新生兒缺血缺氧性腦病等病史的患兒。⑤心、肝、肺、腎以及血液系統(tǒng)患有較嚴(yán)重疾病的患者。⑥有精神神經(jīng)疾患、認(rèn)知功能障礙的患兒。兩組患兒在年齡、性別、病史、臨床癥狀等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組患兒均先給予常規(guī)治療(控制患兒體重、調(diào)整患兒睡姿等)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予痰熱清注射液(上海凱寶藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20030054)治療。用法用量：靜脈滴注，20ml/次，加入5%GS 500ml，注意靜滴速控制在60滴/min內(nèi)，1次/d，10d為1療程，間隔20d給予第2療程。實(shí)驗(yàn)組則給予痰熱清注射液、孟魯司特鈉咀嚼片(Merck Sharp & Dohme Ltd，進(jìn)口藥注冊(cè)證號(hào) :J20130047，規(guī)格為5mg/片)聯(lián)合治療。用法用量：孟魯司特鈉咀嚼片劑量按照年齡劃分給予相應(yīng)劑量，3～6歲患兒4 mg/次，患兒≥6歲者，5 mg/次，1次/d，痰熱清注射液用法用量同對(duì)照組。治療時(shí)間均為40d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效評(píng)定[8]顯效：OSAS患兒不再出現(xiàn)呼吸暫?，F(xiàn)象，生命體征也恢復(fù)到正常水平；有效：OSAS患兒的呼吸暫停的癥狀得到明顯改善有所好轉(zhuǎn)，部分生命體征指標(biāo)得到一定的恢復(fù)；無(wú)效：OSAS患兒的呼吸暫停癥狀沒(méi)有任何改善，生命體征指標(biāo)沒(méi)有變化?？傆行?%)=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.3.2 血清ET-1、AngⅡ及l(fā)eptin指標(biāo)測(cè)定 于用藥前及結(jié)束時(shí)抽取患者2ml晨期靜脈血，常規(guī)分離后于低溫環(huán)境中保存待檢。血清ET-1、AngⅡ、leptin選用放射免疫法進(jìn)行檢測(cè)。試劑盒購(gòu)于上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司，檢測(cè)過(guò)程嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)組臨床治療有效率分別為72.73%和95.45%，實(shí)驗(yàn)組有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后LSaO2、MSaO2、AHI、TS90%比較 治療前，兩組LSaO2、MSaO2、AHI、TS90%比較無(wú)差異(P>0.05)；治療后，兩組LSaO2、MSaO2、AHI、TS90%均明顯下降，且實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組下降更明顯(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 治療前后兩組血清ET-1、AngⅡ、leptin比較 治療前，兩組血清ET-1、AngⅡ、leptin比較無(wú)差異(P>0.05)；治療后，兩組血清ET-1、AngⅡ、leptin均顯著下降，且實(shí)驗(yàn)組下降更為明顯(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表1 兩組臨床療效比較[n(×10-2)]Table 1 Comparison of curative effect between the two groups

注：與對(duì)照組比較，①P<0.05

3 討論

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)是一種常見(jiàn)的兒科疾病，該疾病由多種原因?qū)е拢渲凶钪饕脑蚴潜馓殷w肥大或者腺樣體肥大。扁桃體及腺樣體發(fā)生肥大后，容易導(dǎo)致患兒睡眠及通氣結(jié)構(gòu)發(fā)生紊亂，使患兒在睡眠過(guò)程中頻繁發(fā)生上呼吸道阻塞，從而出現(xiàn)反復(fù)的低通氣及呼吸暫停等改變[9]。國(guó)內(nèi)外研究顯示，OSAS的發(fā)病率與兒童的肥胖程度呈明顯的正相關(guān)性[10]。因此,控制患兒的體重、指導(dǎo)患兒調(diào)整睡覺(jué)姿勢(shì)也成了臨床上的一項(xiàng)常規(guī)治療措施。

表2 兩組治療前后LSaO2、MSaO2、AHI、TS90%比較Table 2 Comparison of LSaO2, MSaO2, AHI and TS90% between the two groups before and after the treatment

注：與對(duì)照組比較，①P<0.05；與治療前比較，②P<0.05

Table3ComparisonofSerumET-1,AngⅡandleptinbetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

組別時(shí)間ET-1(pg/ml)AngⅡ(pg/ml)Leptin(ng/ml)實(shí)驗(yàn)組治療前181.57±29.4285.47±26.127.21±1.12治療后78.51±7.32①②52.35±6.66①②5.87±1.39①②對(duì)照組治療前181.48±29.1785.16±26.537.08±1.68治療后112.73±7.20②61.15±6.31②6.97±1.97②

注：與對(duì)照組比較，①P<0.05；與治療前比較，②P<0.05

大量的臨床實(shí)踐及研究顯示，患兒血清ET-1、AngⅡ、leptin水平的變化在OSAS的發(fā)生、病程的進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用[11-12]。血清ET-1是由血管內(nèi)皮細(xì)胞在較大剪切力、缺氧及缺血的條件下合成、釋放出的一種活性肽。相關(guān)研究顯示[13]，血清中的ET-1屬于人體內(nèi)重要的血管活性物質(zhì)，具有強(qiáng)烈的收縮血管作用。在OSAS中，呼吸道結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致患兒胸腔內(nèi)的負(fù)壓增大，引起患兒的靜脈回流量增加，使得血液對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的剪切力進(jìn)一步增加，從而造成患兒血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷；另外，OSAS患兒體內(nèi)的低氧狀態(tài)等條件的作用，就能刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增加對(duì)ET-1的分泌，最終導(dǎo)致血清中ET-1水平增加。而ET-1具有強(qiáng)烈的縮血管作用及促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用，血清中ET-1水平的升高能夠造成患兒血管的進(jìn)一步收縮，最終引起血管重塑，從而引發(fā)患兒的一系列心血管疾病[14]。而血清AngⅡ則是由心肌細(xì)胞合成釋放的，也屬于人體內(nèi)重要的血管活性物質(zhì)，具有強(qiáng)烈的縮血管作用[15]。心肌細(xì)胞能夠在ET-1的刺激下增加對(duì)AngⅡ的分泌，最終進(jìn)一步增強(qiáng)血清中ET-1水平升高后引起患者體內(nèi)發(fā)生的病理生理作用。血清中ET-1、AngⅡ水平的變化與患兒的病情具有明顯的相關(guān)性[16]。由此可見(jiàn)，血清中ET-1、AngⅡ水平的變化在OSAS患兒的病情進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用，檢測(cè)其在血清中的水平變化也能在一定程度上反映患兒的病情變化及藥物的治療效果。另有研究表明，血清leptin水平也在OSAS中具有重要作用[17]。Leptin屬于脂肪細(xì)胞分泌的一種蛋白類激素。Leptin易通過(guò)血腦屏障，通過(guò)作用于飲食調(diào)節(jié)中樞使得人體的食欲下降，增強(qiáng)機(jī)體的能量消耗作用，在維持人體體重和保持機(jī)體能量動(dòng)態(tài)守恒方面具有重要作用。人體內(nèi)血清leptin水平與其肥胖程度具有明顯的正相關(guān)性[18]。在國(guó)內(nèi)外研究中，許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)OSAS的發(fā)病率與兒童的肥胖程度呈明顯的正相關(guān)性，大多素的OSAS患兒的體內(nèi)血清Leptin都處于高水平狀態(tài)，血清中高水平的Leptin使得患兒出現(xiàn)了瘦素(Leptin)抵抗?fàn)顟B(tài)[19]。血清leptin水平的變化在OSAS的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用。

目前臨床上對(duì)于OSAS治療措施主要是采取藥物治療。中醫(yī)的觀點(diǎn)認(rèn)為，OSAS的治療還是應(yīng)該以化痰為主，因此痰熱清注射液成了OSAS藥物治療方面的首要選擇。痰熱清注射液屬于中藥制劑，由熊膽粉、黃芩、山羊角、金銀花以及連翹的有效成分制成[20]，具有有效的化痰作用，能明顯改善患兒的臨床癥狀。另有研究顯示，痰熱清還能降低患兒血清中的leptin水平，對(duì)患兒健康的恢復(fù)具有積極作用[21]。研究發(fā)現(xiàn)，孟魯司特鈉也能在OSAS患兒的治療中發(fā)揮有效的治療作用[22]。針對(duì)兒童扁桃體和腺樣體肥大引起的OSAS發(fā)生的機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，腺樣體的肥大與體內(nèi)乙酰半胱氨酸白三烯的表達(dá)具有明顯的相關(guān)性[23]。實(shí)驗(yàn)中通過(guò)采用免疫熒光法檢測(cè)，結(jié)果證實(shí)腺樣體肥大的OSAS患兒體內(nèi)存在著乙酰半胱氨酸白三烯表達(dá)、聚集的情況[24]。而孟魯司特鈉屬于乙酰半胱氨酸白三烯特異性受體拮抗劑，能與乙酰半胱氨酸白三烯受體結(jié)合，從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制體內(nèi)呈高表達(dá)水平的乙酰半胱氨酸白三烯，進(jìn)而起到抑制炎癥反應(yīng)發(fā)生的作用，在OSAS患兒的治療中起到明顯的治療效果[25]。但兩種藥物單用的臨床療效始終有限，目前國(guó)內(nèi)也少有將痰熱清注射液、孟魯司特鈉二者聯(lián)合用于OSAS患兒治療中的報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)，將痰熱清注射液，孟魯司特鈉二者聯(lián)合治療OSAS患兒的臨床療效顯著，治療效果明顯優(yōu)于單獨(dú)使用痰熱清注射液。而且二者聯(lián)合治療后的患兒血清ET-1、AngⅡ、leptin水平下降的程度較單用痰熱清注射液治療的下降程度顯著。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果顯示，將痰熱清注射液、孟魯司特鈉聯(lián)合應(yīng)用對(duì)OSAS患兒的治療效果肯定，能顯著降低患兒血清中的ET-1、AngⅡ及l(fā)eptin水平，促進(jìn)其健康恢復(fù)，可在臨床推廣應(yīng)用。