郎然，金建軍，張彭輝，邊靜

甲狀腺未分化癌（ATC）是高度惡性的甲狀腺腫瘤，該病發(fā)生率較低，僅占甲狀腺癌的1%～2%［1-2］。雖然ATC相對較少，但被認為是最具侵襲性和致命性的癌癥之一［2］。ATC的預后較差，診斷后中位生存期為4～12個月，5年生存率低于10%［3］。ATC的治療包括手術(shù)、化療、放射治療和靶向治療。有研究顯示，部分患者采用多種方法聯(lián)合治療效果明顯優(yōu)于單一療法［4-5］，但由于疾病進展過快，ATC患者的整體預后仍然不良。因此，對于ATC的有效治療策略需進一步研究。

目前ATC的治療原則是行甲狀腺全切術(shù)，術(shù)后給予全身化療、放射治療等多種治療策略來控制疾病，但有研究顯示使用多柔比星或順鉑的常規(guī)化療無明顯效果［6］。有研究表明紫杉烷類藥物可以有效控制晚期ATC疾病［7-9］。HIGASHIYAMA等［9］報道，每周給予紫杉醇治療可能有利于延長Ⅳb期ATC患者的生存期，而不會引起嚴重的毒副作用。然而，尚缺乏關(guān)于哪些ATC患者可以安全地接受化療的準確依據(jù)或關(guān)于化療客觀反應(yīng)率的準確數(shù)據(jù)。由于該病發(fā)病率較低，國內(nèi)對紫杉醇應(yīng)用于ATC的研究較少，本研究旨在評估患者每周接受紫杉醇治療的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 納入、排除標準 納入標準：（1）病理診斷為ATC，符合《美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）/國際抗癌聯(lián)合會（UICC）的TNM分期》［10］中Ⅳa～Ⅳc期的標準；（2）年齡≥20歲；（3）美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）狀態(tài)評分0～2分［11］；（4）實驗室檢查指標符合以下標準：白細胞計數(shù)≥3×109/L，中性粒細胞計數(shù)≥1.5×109/L，血小板計數(shù)≥100×109/L，血紅蛋白≥95 g/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平升高程度≤參考值2倍，總膽紅素≤26 μmol/L，血肌酐≤133 μmol/L，肌酐清除率≥50 ml/min；（5）無嚴重的心、肺等重要器官疾??；（6）簽署書面知情同意書。排除標準：（1）懷疑間質(zhì)性肺炎或肺纖維化；（2）有腦轉(zhuǎn)移癥狀；（3）存在其他惡性腫瘤；（4）體溫＞38 ℃；（5）存在嚴重并發(fā)癥，如3個月內(nèi)發(fā)生心肌梗死、心力衰竭、糖尿病控制不良、嚴重感染性疾病、嚴重消化道潰瘍或穿孔；（6）既往有嚴重的藥物過敏史；（7）對聚氧乙烯或氫化蓖麻油過敏；（8）妊娠期婦女或哺乳期婦女；（9）既往行化療或放射治療；（10）病理診斷不明確或無法評估。

1.2 一般資料 選擇2013年4月—2017年3月河南科技大學第一附屬醫(yī)院收治的符合研究標準的32例初步診斷為ATC的患者。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審查。

1.3 治療 入組患者由3名專門從事甲狀腺腫瘤疾病檢查的病理科醫(yī)生進行再次閱片，3名病理科醫(yī)生均同意ATC的病理診斷。在患者簽署知情同意書后立即開始化療。對ATC患者每周行紫杉醇化療的可行性和療效進行前瞻性評估，包括治療的毒副作用及生存期等［12］。ATC患者每周接受紫杉醇化療（80 mg/m2，1次/周），每3周重新測量體表面積，3周為1個療程［9］。每例患者至少完成1個療程的治療。治療持續(xù)到病變進展（PD）醫(yī)生決定終止方案為止。當同時給予放射治療時紫杉醇劑量降低至30 mg/m2。

1.4 觀察時間與指標

1.4.1 記錄紫杉醇相對劑量強度和治療毒副作用的發(fā)生率 紫杉醇相對劑量強度=3×紫杉醇的總劑量/治療的計劃劑量×3次給藥劑量所需的總周數(shù)。根據(jù)常見不良反應(yīng)事件評價標準4.0版（CTCAE v4.0）［13］記錄并分級治療毒副作用（見表1）。

表1 CTCAE v4.0分級及治療Table 1 CTCAE v4.0 classification and treatment

1.4.2 隨訪結(jié)果及療效評價 從患者接受化療開始到患者死亡，或到最終截止日期2017-03-31，隨訪記錄患者的總生存期（OS）。為保證及時進行療效評價需在CT檢查后3周內(nèi)依據(jù)實體腫瘤的療效評價標準（RECIST）評估患者的客觀緩解率（ORR）、進展時間（TTP）［14］。ORR是指腫瘤體積縮小達到預先規(guī)定值并能維持最低時限要求的患者比例，ORR=〔完全緩解（CR）例數(shù)+部分緩解（PR）例數(shù)〕/總例數(shù)。TTP定義為從隨機分組開始至出現(xiàn)腫瘤客觀進展之間的時間。TTF是一個復合的終點指標，即從隨機分組開始到無論何種原因〔包括PD、治療毒性和死亡〕導致治療終止的時間。

在初始治療和每治療3周時行計算機斷層掃描，依據(jù)掃描結(jié)果分為CR、PR、病變穩(wěn)定（SD）或PD。CR：所有靶病灶消失；PR：靶病灶最長徑之和較基線狀態(tài)減少≥30%；SD：介于PR和PD之間；PD：靶病灶最長徑之和與治療開始之后所記錄到的最小的靶病灶最長徑之和比較，增加20%，或者出現(xiàn)1個或多個新病灶。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以相對數(shù)表示；計量資料以（x±s）表示；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Log-rank檢驗比較生存曲線。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 32例初步診斷為ATC的患者中8例未獲得病理標本，3例病理復診為其他分型甲狀腺癌，共21例病理檢查診斷為ATC。Ⅳa期7例，Ⅳb期9例，Ⅳc期5例；18例為原發(fā)腫瘤病灶，3例為腫瘤局部復發(fā)；17例行甲狀腺全切除術(shù)后經(jīng)病理檢查確診，4例經(jīng)穿刺活檢確診。均常規(guī)給予紫衫醇化療治療，治療過程中由于PD 5例患者死亡，2例患者中途退出。最終14例患者（女9例、男5例）的治療方案納入可行性和生存分析。

2.2 毒副作用的治療 21例患者均接受紫杉醇治療，5例患者疾病快速進展在1個化療療程內(nèi)死亡，2例患者在后續(xù)療程中退出，最終14例完成毒副作用評估。完成可行性評估的14例患者均完成前2個化療療程；截止到隨訪日期（2017-03-31），5例患者完成16個化療療程?；煹闹形化煶虜?shù)為10個療程。在治療的前2個療程，紫杉醇相對劑量強度≥80.0%（見表2）。

本研究在治療期間未出現(xiàn)因嚴重毒副作用而死亡的患者。實驗室檢查指標：12例（85.7%）發(fā)生貧血，10例（71.4%）發(fā)生白細胞計數(shù)減少；臨床表現(xiàn)：14例（100.0%）發(fā)生疲勞，10例（71.4%）發(fā)生脫發(fā)。6例（42.9%）患者觀察到3級及以上的毒副作用，詳見表3。

2.3 生存曲線分析 共16例患者完成1個療程的紫杉醇化療，2例患者在后續(xù)療程中退出，其余14例患者的OS中位數(shù)為10.4個月〔95%CI為（4.9，15.9）個月，見圖1〕，最終8例死亡。6個月和12個月的生存率分別為85.7%和42.9%。Ⅳa、Ⅳb、Ⅳc期患者OS分別為（16.9±4.2）、（8.6±1.1）、（4.3±1.8）個月，12個月生存率分別為80%、16.7%、0。Ⅳb、Ⅳc期較Ⅳa期患者的生存期短，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7.627、10.317，P＜0.05，見圖 2）。

表2 每個療程中紫杉醇相對劑量強度Table 2 Relative dose intensities of paclitaxel in each course of the treatment

表3 治療相關(guān)毒副作用〔n（%），n=14〕Table 3 Treatment-related adverse events

沒有患者存在CR或持久的SD（SD持續(xù)＞3個月）。14例患者中3例患者（21.4%）為PR，5例患者（35.7%）為SD，6例患者（42.9%）為PD；ORR為21.4%。PD患者的TTP為0.4～26.3個月（中位數(shù)為1.6個月）。6例患者接受了放射治療，其中3例患者放射劑量為40 Gy，另3例患者為60 Gy。

4例Ⅳa期和2例Ⅳb期患者在術(shù)后行放射治療，生存時間為15.5個月，較8例未行放射治療的患者生存時間（8.5個月）長，差異有統(tǒng)計學意義〔χ2=2.796，P=0.016，見圖3〕。

圖1 14例患者的生存曲線Figure 1 Overall survival curve for 14 patients

圖2 不同臨床分期患者的生存曲線比較Figure 2 Comparison of the survival of patients with different clinical stages

圖3 行放射治療和未行放射治療患者的生存曲線比較Figure 3 Comparison of the survival of patients with and without radiotherapy

3 討論

ATC是一種罕見的未分化癌癥，病死率高［2］。甲狀腺全切除術(shù)結(jié)合放化療等輔助治療，是ATC的主要治療方案［4］。然而，由于疾病進展較快，這些常規(guī)的單一治療被證明效果并不顯著。

3.1 紫杉醇治療具有可行性 本研究選擇紫杉醇進行化療，因為在伴有其他惡性腫瘤的老年患者中紫杉醇化療同樣具有很高的可行性，與其他ATC治療方案相比有較低的毒副作用發(fā)生率，可以作為放射治療或其他療法的誘導方案［9］。此外，有研究認為紫杉烷可能是控制ATC的有益藥物［3，14-16］。AIN等［15］首次證明了紫杉醇在19例ATC患者中的療效，患者在21 d的周期內(nèi)連續(xù)輸注96 h紫杉醇，結(jié)果顯示，1例患者為CR（53%）。KAWADA等［16］對于7例ATC患者在21 d的周期內(nèi)使用多西紫杉醇，顯示ORR為43%。HIGASHIYAMA等［9］回顧性分析了13例每周進行紫杉醇治療患者的臨床資料，最終觀察到1例患者為CR（31%）。因此認為紫杉醇的每周治療可能有益于延長Ⅳc期患者的生存期。主要原因是由于紫杉醇具有獨特的抗癌機制，可以顯著抑制ATC細胞的增殖。此外由于其作用在細胞微管，通過與微管β蛋白N端第31位氨基酸和第217～231位氨基酸結(jié)合，誘導和穩(wěn)定微管蛋白聚合，抑制了細胞質(zhì)微管的解聚，使腫瘤細胞停止在G2期和M期，導致有絲分裂異?；蛲Ｖ梗烧T導癌細胞凋亡［5，17-18］。

3.2 無長期或嚴重毒副作用發(fā)生 本研究在治療期間未發(fā)生因嚴重毒副作用而死亡的患者。12例（85.7%）患者發(fā)生貧血，10例（71.4%）患者發(fā)生白細胞計數(shù)減少；14例（100.0%）患者發(fā)生疲勞，10例（71.4%）患者發(fā)生脫發(fā)。6例（42.9%）患者觀察到3級及以上的毒副作用。本研究中觀察到的所有毒副作用是可耐受和可控的，沒有發(fā)生長期的或影響患者生活質(zhì)量的不良事件。因此在治療初期不需調(diào)整治療方案并給予最大劑量強度治療，在PD前完成化療周期。

3.3 紫杉醇治療的有效性 HIGASHIYAMA等［9］研究證明了每周紫杉醇治療作為新輔助化療對ATC患者的潛在有用性。HAYMART等［19］通過分析國家癌癥數(shù)據(jù)庫的大型隊列研究發(fā)現(xiàn)Ⅳa、Ⅳb、Ⅳc期ATC患者的中位生存期分別為9.0、4.8、3.0個月。本研究證實Ⅳa、Ⅳb、ⅣC期患者12個月生存率分別為80%、16.7%、0。Ⅳb、Ⅳc期患者均較Ⅳa期患者有較短的生存期。SOSA等［20］的臨床試驗調(diào)查Ⅳc期的轉(zhuǎn)移性ATC患者，觀察采用除紫杉醇和卡鉑的組合方案之外替沙比林的療效。本研究中Ⅳc期患者生存期為（4.3±1.8）個月，6個月生存率為0，與RAO等［21］的研究結(jié)果相似（4.0個月，34.9%）。

放射治療是ATC指南中推薦的治療方法［22］。因此，本研究中有6例患者接受了放射治療。其中3例患者放射劑量為40 Gy，另3例患者為60 Gy。4例Ⅳa期和2例Ⅳb期患者在術(shù)后輔以放射治療，存活時間為（15.5±5.6）個月，較未接受放射治療的患者生存期更長〔（8.5±3.8）個月，P=0.016〕。這與既往研究結(jié)果［23-25］相似，證明了放射治療有益于控制局部ATC進展。

綜上所述，本研究認為每周使用紫杉醇對ATC患者進行標準化療是安全可行的，并且具有一定療效。本研究的缺陷在于樣本量較小，還需聯(lián)合多中心合作擴大樣本量。此外還需進一步的研究來闡明放射治療的作用和意義。

作者貢獻：郎然進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文章的可行性分析，文獻/資料收集、整理，撰寫論文；金建軍進行論文、英文的修訂；張彭輝、邊靜負責文章質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。