趙欣梅　魏翠英

[摘要] 糖尿病與睡眠呼吸暫停均是嚴重影響健康的慢性、流行性疾病，臨床常見糖尿病患者合并睡眠呼吸暫停，且該類患者認知功能損傷較為顯著，相關(guān)機制的研究正成為業(yè)界熱點。低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）是一類轉(zhuǎn)錄因子，在糖尿病及睡眠呼吸暫停所致的認知功能損傷中可能扮演了重要角色，該文就這一內(nèi)容進行綜述。

[關(guān)鍵詞] 低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）；認知功能；糖尿病

[中圖分類號] R392 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-4062（2018）02（a）-0192-02

認知功能是指感知、思維、學(xué)習等方面的能力，包括語言、記憶、視空間、計算、執(zhí)行及理解判斷等方面。認知功能障礙分為輕度認知功能障礙和癡呆兩類。2015年全球癡呆報告顯示，全球癡呆患者總?cè)藬?shù)約達4 680萬，每年新增癡呆患者人數(shù)接近800萬，意味著每4 s就有1例新發(fā)癡呆患者。糖尿病是認知功能減退的重要原因之一，且認知功能損害的進展極快，每年約8.43%的輕度認知損傷患者會進展為癡呆。糖尿病患者的癡呆風險是非糖尿病患者人群的1.5～2.5倍。大量研究證實高血糖、胰島素抵抗、血液流變學(xué)異常、鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡等均可能是其原因。但近年來發(fā)現(xiàn)低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）也參與了糖尿病患者大腦認知功能損傷的病理過程。

低氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）是1992年Semenza和Wang[1]在低氧條件下誘導(dǎo)的肝癌細胞株Hep3B的核提取物進行電泳位移時，發(fā)現(xiàn)的一種DNA結(jié)合蛋白，是由α和β亞基組成的異源二聚體，其中α是主要的調(diào)節(jié)因子，而β亞基不受組織細胞氧狀態(tài)的影響。HIF-1α在細胞氧內(nèi)環(huán)境修復(fù)與低氧基因誘導(dǎo)方面，扮演著核心調(diào)節(jié)因子角色，同時，它也是細胞對低氧適應(yīng)性調(diào)節(jié)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。當組織細胞缺氧時，HIF-1的α亞基發(fā)生磷酸化，同時結(jié)合β亞基，向細胞核中轉(zhuǎn)移，結(jié)合對應(yīng)靶基因，包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、葡萄糖轉(zhuǎn)運體、促紅細胞生成素（EPO）等在內(nèi)的多種缺氧反應(yīng)元件，影響糖和能量的代謝、血管張力的調(diào)節(jié)、紅細胞代謝以及細胞凋亡等，增強炎性反應(yīng)與氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)相關(guān)生物活性物質(zhì)（如炎癥蛋白等）合成以及易感基因表達，導(dǎo)致機體產(chǎn)生一系列病理生理反應(yīng)。

多個研究報道糖尿病患者認知功能損害明顯增加，高血糖、胰島素抵抗所致的氧化應(yīng)激與炎癥是其重要的機制，而HIF-1α與氧化應(yīng)激、炎癥密切相關(guān)，推測HIF-1α在糖尿病患者認知損傷中意義重大。高血糖可致三羧酸循環(huán)中電子供體過量形成，蛋白質(zhì)糖基化增強，多元醇通路激活，引起機體氧化應(yīng)激損傷。氧化應(yīng)激水平過高，不但導(dǎo)致細胞能量代謝失常、還可以激活凋亡相關(guān)通路，促進細胞凋亡。海馬神經(jīng)元是認知功能的載體細胞，糖尿病患者機體內(nèi)的氧化應(yīng)激、蛋白質(zhì)糖基化等互相協(xié)同，致體內(nèi)ROS過量生成，損害神經(jīng)元線粒體內(nèi)膜上的脂質(zhì)類、蛋白質(zhì)、線粒體DNA等，使細胞膜結(jié)構(gòu)受損，導(dǎo)致大量Ca2+內(nèi)流，使Ca2+-Mg2+-ATP酶活性異常，無法有效調(diào)節(jié)細胞中Ca2+濃度，導(dǎo)致Ca2+結(jié)合、釋放、轉(zhuǎn)運反應(yīng)不良，使鈣穩(wěn)態(tài)失衡，激活凋亡蛋白酶體，誘發(fā)海馬神經(jīng)元調(diào)亡，同時會損傷呼吸鏈、破壞線粒體電子傳遞、產(chǎn)生過多自由基，致使神經(jīng)細胞壞死，損傷大腦認知功能。HIF-1α作為一種在調(diào)控氧平衡中起關(guān)鍵作用的核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)多種缺氧應(yīng)激蛋白基因的表達，其中NADPH氧化酶可能參與了糖尿病認知功能損傷的發(fā)病機制。高血糖毒性可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂，舒張功能降低，致毛細血管基底膜增厚，造成結(jié)構(gòu)性與功能性血管阻塞、狹窄，同時伴有血小板聚集、血液粘滯度升高、高脂血癥，降低血流速度，對腦血流供應(yīng)產(chǎn)生干擾，血糖濃度升高同時會導(dǎo)致紅細胞攜氧功能下降，總血紅蛋白所含糖基化血紅蛋白量增多，進而抑制組織內(nèi)氧擴散，導(dǎo)致組織細胞發(fā)生缺氧。當細胞氧含量不足時，HIF-1α依賴性表達提高，在蛋白酶泛素化降解功能減弱條件下，使得HIF-1α轉(zhuǎn)錄活性增強，促進NADPH氧化酶活性表達，活化的NADPH酶誘導(dǎo)細胞產(chǎn)生大量的ROS，過量的ROS超過機體的抗氧化能力，從而引發(fā)機體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，最終導(dǎo)致大腦神經(jīng)元的損傷及凋亡。

糖尿病患者大腦認知功能受損與血腦屏障通透性增加也相關(guān)。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α和大腦血腦屏障受損存在顯著關(guān)聯(lián)性。Witt KA等[2]研究HIF-1α在成年大鼠血腦屏障損傷中的作用，通過HIF-1α抑制劑的應(yīng)用，使由化學(xué)缺氧導(dǎo)致的成年大鼠腦血管內(nèi)皮通透性有所恢復(fù)，待敲除掉HIF-1α基因，可在較大程度上緩解水腫癥狀以及降低腦組織血腦屏障通透性，可見，對HIF-1α表達或HIF-1α活性加以抑制，能夠緩解腦水腫，使血腦屏障通透性下降[3]，進而改善認知功能損傷。

糖尿病患者的胰島素抵抗（即相對缺乏）或絕對缺乏，可能影響大腦認知功能。胰島素具有營養(yǎng)神經(jīng)功能，對神經(jīng)元突觸再生起積極作用。有臨床研究證實胰島素及其增敏劑，對于糖尿病患者的認知功能改善有著積極作用。也有動物實驗證實胰島素及其增敏劑可延緩或抑制糖尿病引發(fā)的海馬神經(jīng)元退行性病變、使糖尿病患者學(xué)習記憶機能有所恢復(fù)。糖尿病患者長期處于脂代謝、糖代謝等紊亂，抑制了氧向組織細胞內(nèi)擴散，進而導(dǎo)致組織細胞發(fā)生缺氧。臨床上多數(shù)糖尿病患者存在肥胖、短頸現(xiàn)象，夜間睡眠時容易出現(xiàn)上氣道塌陷，導(dǎo)致睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）的發(fā)生。糖尿病患者中OSAHS患病率高達20%～58%。OSAHS患者反復(fù)發(fā)作的夜間睡眠結(jié)構(gòu)異常與間歇性低氧血癥，可引起血管持續(xù)痙攣，使細胞缺血缺氧，造成神經(jīng)細胞能量代謝異常，誘導(dǎo)HIF-1α血清水平增加，并通過受損的血腦屏障釋放入血。由于慢性間歇低氧導(dǎo)致機體反復(fù)發(fā)生的缺氧-復(fù)氧狀態(tài)，類似于臨床上缺血-再灌注損傷，導(dǎo)致機體產(chǎn)生大量的氧自由基，激活ROS系統(tǒng)，引起氧化應(yīng)激，激活NF-KB和HIF-1α信號通路，促進兩者釋放，進一步激活炎癥因子，如COX2、PTX3等，使機體產(chǎn)生氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致各種脂質(zhì)代謝、瘦素、脂聯(lián)素代謝等紊亂、胰島素抵抗的發(fā)生，最終導(dǎo)致腦區(qū)結(jié)構(gòu)（包括海馬、頂葉皮層、額葉等）受到損害，使得OSAHS患者認知功能受損。

常瑜等人[4]通過臨床上確診OSAHS患者120例與同期健康體檢的非OSAHS患者120例作為健康對照組相比較，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA）測定HIF-1α血清水平，結(jié)果顯示血清中HIF-1α水平明顯高于對照組。OSAHS患者血清中持續(xù)升高的HIF-1α可通過調(diào)節(jié)一氧化氮合酶水平，使細胞內(nèi)p53基因水平上升，促進病理基因表達，增加神經(jīng)細胞的毒性，導(dǎo)致神經(jīng)細胞的凋亡。細胞凋亡在間歇低氧引發(fā)神經(jīng)元損傷中扮演著重要角色。

王玲等[5]將72只大鼠隨機分成對照組和間歇低氧組，通過建立大鼠間歇低氧模型，經(jīng)免疫組化法檢測兩組大鼠的海馬區(qū)HIF-1α、survivin 蛋白的表達，采用原位末端標記法來檢測神經(jīng)細胞凋亡指數(shù)。實驗結(jié)果顯示間歇低氧組的大鼠HIF-1α、survivin 蛋白的表達在實驗的第3、7天均增加，但第14天達峰值后逐漸下降。海馬區(qū)神經(jīng)細胞在間歇低氧組的14、21 d 凋亡指數(shù)均明顯高于對照組，于21 d 達高峰。結(jié)果表明間歇低氧的早期誘導(dǎo)HIF-1α生成，應(yīng)激性的介導(dǎo)sunrivin 蛋白表達，可對神經(jīng)細胞凋亡發(fā)揮一定的抑制作用，保護神經(jīng)元，然而因為有損傷因素并存，依然無法阻止神經(jīng)細胞凋亡，進而導(dǎo)致認知功能損傷。

綜上所述，HIF-1α作為細胞對低氧適應(yīng)性調(diào)節(jié)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，在糖尿病患者的認知功能損傷中具有重要作用。HIF-1α是把雙刃劍，在機體發(fā)生缺氧的早期HIF-1α對神經(jīng)細胞起到保護作用，隨著缺氧的進行及程度的加重，高水平表達的HIF-1α可以造成神經(jīng)細胞的壞死，導(dǎo)致認知功能損傷。因此，臨床方面通過對HIF-1α的表達與活性施以適當抑制的同時，對其下游基因轉(zhuǎn)錄加以調(diào)控，在一定程度上可以預(yù)防或延緩大腦認知功能障礙的發(fā)生、發(fā)展。這可能成為臨床上重要的治療靶點，為糖尿病及OSAHS患者提供一種新的治療途徑及方法。

[參考文獻]

[1] Semenza GL，Wang GL.A nuclear factor induced by hyoxia via de novoprotein synthesis binds to the human erythrop oietin gene enhancer at a site required for transcriptional activation[J].Mol Cell Biol，1992，12（12）：5447-5454.

[2] Witt KA，Mark KS，Hom S，et al.Effects of hypoxia-reoxyg enation on rat blood-brain barrier permeability and tight junctional protein expression[J].Am J Physiol Heat Cire Physiol，2003，285：H2820-2831.

[3] Higashida T，Kreipke CW，Rafols JA，et al.The role of hypox ia-indueible factor-1α，aquaporin-4，and matrix metallop- roteinase-9 in blood-brain barrier disruption and brain edema after traumatic brain injury[J].J Neurosurg，2011，114：92-101.

[4] 常瑜， 郝正瑋， 王紅陽， 等.低氧誘導(dǎo)因子-1和腦紅蛋白在中老年阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者執(zhí)行功能障礙評估中的應(yīng)用[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報， 2016，38（7）：746-749.

[5] 王玲，張盼盼，王紅陽，等.間歇低氧促進大鼠海馬神經(jīng)細胞低氧誘導(dǎo)因子1和存活素的表達[J].細胞與分子免疫學(xué)雜志，2015，31（3）：338-341.

（收稿日期：2018-01-08）