薛 李 田 宏 王麗霞

原發(fā)性肝癌是惡性程度極高的腫瘤之一，患者確診時大部分已到晚期，失去了手術治療的時機。臨床數(shù)據(jù)顯示，原發(fā)性肝癌患者中，僅約25%的患者符合手術治療的指征，75%的患者需要通過放療、化療、介入治療、中醫(yī)藥、生物治療等方式進行合理組合治療，其目的在于延長患者的生存時間、降低患者治療期間的不良反應、提升患者生存期間的生活質(zhì)量[1]。重組人血管內(nèi)皮抑素是近年來開發(fā)的一種治療惡性腫瘤的藥物，其通過抑制為腫瘤細胞提供營養(yǎng)的血管內(nèi)皮細胞的新陳代謝，達到截斷腫瘤細胞營養(yǎng)而殺滅腫瘤細胞的目的[2-3]。mFOLFOX4化療方案是《2009年原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識》指南中推薦的治療晚期原發(fā)性肝癌的一種化療方案，是具有臨床較高認可度的治療原發(fā)性肝癌的化療方案[4-5]。本文將2種治療方案聯(lián)合用于治療晚期原發(fā)性肝癌患者，以期尋找更適合晚期原發(fā)性肝癌患者治療的方案?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2013年1月至2014年3月我院收治的晚期原發(fā)性肝癌患者84例作為研究對象，納入標準：①年齡18～60歲；②符合《2009年原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識》中對原發(fā)性肝癌的診斷和晚期標準；③有可測量病灶；④不符合肝動脈栓塞化療指征者；⑤發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移或者合并門靜脈主干癌栓者或者肝功能C級者；⑥預估生存時間>6個月；⑦患者及家屬了解參加此次研究利弊，并簽署知情同意書，愿意配合各項研究工作。排除標準：①不符合上述納入條件者；②妊娠或哺乳期婦女；③未同意參與本次研究，或未簽署知情同意書者。將其按照就診順序編號隨機分為對照組與觀察組，每組42例。2組患者性別、年齡、治療史、入組前目標病灶基線直徑、腫瘤灶數(shù)量、腫瘤轉(zhuǎn)移器官比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床基線資料比較

1.2 方法

2組患者入組后均根據(jù)患者情況選擇中藥制劑如華蟾素注射液、康萊特注射液、生物制劑如α-干擾素等治療以改善患者癌癥相關癥狀和患者生活質(zhì)量。對照組患者在上述治療的基礎上采用以mFOLFOX4系統(tǒng)化療方案：甲基強的松龍40 mg溶解于100 ml生理鹽水中靜脈滴注(第1、2天)，西咪替丁0.4 g溶解于100 ml生理鹽水中靜脈滴注(第1、2天)，5%的葡萄糖注射液靜脈滴注(第1天)，奧沙利鉑(85～100 mg/m2)溶解于250 ml 5%的葡萄糖注射液中靜脈滴注(第1天)，30 ml丹參注射液溶解于250 mL 5%的葡萄糖注射液中靜脈滴注(第1、2天)，亞葉酸鈣(200 mg/m2)溶解于250 ml生理鹽水中靜脈滴注(第1、2天)，5-氟尿嘧啶 (400 mg/m2)溶解于100 ml生理鹽水中靜脈推注(第1、2天，1次/天)，5-氟尿嘧啶(400 mg/m2)溶解于250 ml生理鹽水中靜脈滴注(第1、2天，1次/天，滴注6 h以上或者24 h持續(xù)滴注)(第1、2天)，胃復安10 mg/次，肌注(第1、2天，1次/天)。每2周重復一次，共6周，當患者出現(xiàn)病情進展或出現(xiàn)3級以上不良反應時應停止化療。觀察組在對照組治療基礎上，再予以重組人血管內(nèi)皮抑素注射液(山東先聲麥得津生物制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字S20050088，規(guī)格：15 mg/2.4×105U/3 ml/支)靜注治療，每天15 mg，于化療第1天開始給藥，連續(xù)給藥14天。2組患者均行6個周期治療。在治療過程中嚴密觀察患者急性、亞急性不良反應，當患者出現(xiàn)3級及以上的不良反應時，應停止化療，退出研究。

1.3 觀察指標

比較2組患者治療前、完成治療后1周內(nèi)、6個月、3年目標腫瘤的直徑，評價2組患者治療后的近、遠期療效。收集患者治療過程中的不良反應并比較。比較2組患者1年期、2年期、3年期生存率。

1.3.1 臨床療效判定 采用實體瘤療效評價標準(RECIST)，選擇患者可測量病灶作為目標病灶，采用CT測量患者入組前、完成治療后1周、治療后6個月、3年的目標病灶直徑變化，按照如下標準判斷臨床近期、遠期療效。完全緩解(CR)：所有目標病灶消失；部分緩解(PR)：目標病灶基線直徑之和至少降低30%；疾病穩(wěn)定(SD)：目標病灶基線直徑之和有下降，但未達到PR，或者增加但未達到PD的程度；病變進展(PD)：目標病灶基線直徑之和增加至少20%或出現(xiàn)新病灶。臨床總有效率= (CR+ PR+ SD)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 不良反應觀察 每周期全身治療前、后均進行血常規(guī)、肝腎功能和心電圖等檢查，治療期間收集患者的不良反應癥狀，注意關注患者是否出現(xiàn)mFOLFOX4的不良反應如：食欲下降、惡心、神經(jīng)毒性如四肢末端異常、遇冷疼痛等、中性粒細胞減少、腹瀉。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 18.0對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級計數(shù)資料采用秩和檢驗，計量資料采用t檢驗，P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者近遠期臨床療效比較

2組患者均完成6個周期化療療程。完成治療后6個月、3年對照組患者臨床總有效率分別為35.71%、4.76%，觀察組分別為47.62%、9.52%；觀察組近遠期臨床療效均明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者近遠期臨床療效比較/例

2.2 2組患者生存率比較

2組患者1年、2年生存率差異無統(tǒng)計學意義，但觀察組患者3年生存率明顯高于對照組，見表3。

2.3 不良反應

治療期間2組患者不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表3 2組患者生存率比較(例，%)

表4 2組患者急性和亞急性不良反應比較(例，%)

3 討論

原發(fā)性肝癌是臨床惡性程度極高的惡性腫瘤之一，被臨床稱為“癌中之王”，患者預后較差。原發(fā)性肝癌是我國的高發(fā)惡性腫瘤，其發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)占到世界原發(fā)性肝癌的50%[6]。目前手術仍然是根治原發(fā)性肝癌的主要方法，但臨床大部分患者在確診時已為中晚期，符合手術指征并成功實施手術治療者少之又少。大部分患者需要以延長生存期、改善臨床癥狀、提升生活質(zhì)量為目的的綜合治療方案。目前非手術治療原發(fā)性肝癌的手段主要有：介入治療、消融治療、放療、放化療結(jié)合、系統(tǒng)性化療、中醫(yī)藥治療、生物治療等方式[7-8]，其中肝動脈介入栓塞術是指南推薦對于不能手術患者首選的治療方案。但是肝動脈化療栓塞術治療方案也對患者有較高的要求，對于肝功能受損嚴重的患者、有大量肝腹水的患者、全身多器官衰竭者、白細胞和血小板明顯降低患者、凝血機能嚴重退化、感染、腫瘤發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移者而言，肝動脈栓塞術和肝動脈化療均是禁忌證。而原發(fā)性肝癌的發(fā)病機制復雜，晚期患者中具有上述禁忌證的患者不在少數(shù)。因此，對于大部分晚期原發(fā)性肝癌患者而言，以化療為主的綜合治療方案仍然是臨床主要治療手段。眾多臨床研究顯示，對于原發(fā)性肝癌患者系統(tǒng)性化療方案明顯優(yōu)于一般性支持治療[9-10]。從20世紀50年代開始，臨床所用的化療藥物均在原發(fā)性肝癌患者治療中進行了研究，如阿霉素、氟尿嘧啶、順鉑、絲裂霉素，但單藥化療的臨床療效并不理想。而且，單藥化療過程中的不良反應也限制了其的臨床應用，完成單藥化療的患者在生存時間和生存質(zhì)量改善方面并未獲得可接受的臨床效益。隨著新一代化療藥物奧沙利鉑、吉西他濱、伊立替康等在臨床的成功應用，肝癌系統(tǒng)性化療的選擇余地大為增加。FOLFOX4是臨床治療大多數(shù)惡性腫瘤的經(jīng)典化療方案，其通過采用甲基強地龍和西咪替丁對胃腸道進行保護，減輕奧沙利鉑對胃腸道的刺激作用，奧沙利鉑作為靶向作用的部位，其中的鉑原子與腫瘤細胞的DNA發(fā)生交聯(lián)，阻斷腫瘤細胞的復制和轉(zhuǎn)錄過程，達到殺滅腫瘤細胞的目的[11-12]。5-Fu通過參與核苷酸的合成，阻斷腫瘤細胞核苷酸的正常轉(zhuǎn)化，達到抑制腫瘤細胞DNA和RNA合成的目的，其在處方中具有協(xié)同奧沙利鉑的抗癌作用。亞葉酸鈣可增強5-Fu的體內(nèi)作用。改良FOLFOX4化療處方通過調(diào)整奧沙利鉑的給藥劑量和時間，在保證總量的同時，使奧沙利鉑發(fā)揮作用的過程更適合腫瘤細胞的增殖周期，達到更強的抗癌效果[13]。

重組人血管內(nèi)皮抑素是血管生成抑制類新生物制品，其作用機理是通過抑制形成血管的內(nèi)皮細胞遷移來達到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細胞的營養(yǎng)供給，從而達到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的[14-15]。

本研究采用重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合mFOLFOX4化療方案對晚期原發(fā)性肝癌患者進行治療，結(jié)果顯示，較之于僅采用mFOLFOX4化療的患者，聯(lián)合治療患者的生存期有較大的提高，說明該治療方案提升了晚期肝癌患者的生存質(zhì)量。

綜上所述，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合mFOLFOX4化療方案治療晚期原發(fā)性肝癌患者可明顯提高臨床療效，提高患者的3年生存率，且并不增加患者的不良反應，對此類患者具有較高的臨床價值。