韋華軍 鐘 亮 曾 湖 蔡茂德

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌的80%，其中75%老年患者臨床分期較差，5年生存期較低，嚴重影響到我國老年患者生命健康與生活質(zhì)量。以鉑類為基礎的聯(lián)合治療是60歲以上晚期NSCLC患者的合適選擇[1]，其中紫杉醇聯(lián)合順鉑方案(pacilitaxel plus cisplatin，TP)是臨床一線化療方案，但療效仍不能令人滿意[2]。沙利度胺(Thalidomide)具有抗腫瘤血管增生的作用，聯(lián)合應用于多發(fā)性骨骼瘤獲得成功，但應用于NSCLC還存在爭議[3]。本文采取隨機對照研究的方法，探討沙利度胺聯(lián)合紫杉醇加順鉑方案對晚期NSCLC患者血清腫瘤標志物及治療效果的影響。

1 資料與方法

1.1 入組標準

(1)經(jīng)病理學和(或)細胞學檢查確診為NSCLC；(2)年齡≥60歲；(3)臨床分期Ⅲ B期～Ⅳ期，無法行手術治療或手術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的病例；(4)未接受過放化療與免疫調(diào)節(jié)劑治療者；(5)卡氏評分(KPS)≥60 分；(6)預計生存期>3個月：(7)排除合并心、腦、腎嚴重并發(fā)癥者；(8)報經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，告知研究事項后所有患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 資料

選擇2014 年1月至2014年12月期間來我院腫瘤內(nèi)科就診、符合上述標準的84例晚期NSCLC 患者為研究對象，男性56例，女性28例，年齡60～84歲，平均(67.94±6.45)歲；病理分型：鱗癌47例，腺癌30例，腺鱗癌7例；國際抗癌聯(lián)盟TNM分期：Ⅲ B期58 例，Ⅳ 期26例；KPS評分61～80分13 例，81～90 分37 例，90～100分34 例。根據(jù)入院時間分為觀察組和對照組，2組患者在性別、年齡等資料方面，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.3 治療方法

對照組給予紫杉醇加順鉑(TP)方案化療。第1天，給予紫杉醇(TAX，辰欣藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20057404；規(guī)格 5 ml：30 mg)175 mg/m2+0.9%生理鹽水500 ml靜脈滴注，3 h內(nèi)滴完；第2～4天，給予順鉑(DDP，江蘇豪森藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20010743；規(guī)格20 ml：20 mg)25 mg/m2+0.9%生理鹽水500 ml靜脈滴注。3周為1個化療周期，每例患者至少接受2個周期的治療。觀察組給予沙利度胺(常州制藥廠有限公司，批準文號：國藥準字H32026129；規(guī)格25 mg*25 s)聯(lián)合TP方案治療。紫杉醇和順鉑給藥方法同對照組，并于化療第1天起口服沙利度胺100 mg/d，根據(jù)患者耐受情況，1周后加量至200 mg/d，3周為1個周期，連續(xù)口服2個月。

預防性用藥：給藥前12 h，2組均口服地塞米松7.5 g，給藥前30 min肌肉注射異丙嗪25 mg，并使用5-HE3受體拮抗劑預防惡心、嘔吐發(fā)生，對化療期間出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制者皮下注射粒細胞集落刺激因子。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效 參照WHO實體瘤療效評定標準[4]分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)等，有效(RR)=CR+PR，疾病控制(DCR)=CR+PR+SD。比較2組中位無進展生存期(PFS)和中位總生存期(OS)。PFS是從化療開始至疾病進展或死亡的時間，OS 是從化療開始至死亡或末次隨訪的時間。

1.4.2 不良反應 根據(jù)不良反應常規(guī)標準(CTCAE3.0)進行不良反應評價，包括白細胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少等。

1.4.3 腫瘤標志物 化療前、化療后，采集患者空腹靜脈血4 ml，3 000 r/min離心10 min(離心半徑3 cm)取血清，采用日立7600型全自動生化分析儀檢測血清癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)、癌抗原125(cancer antigen 125，CA125)、細胞角蛋白19片段(Cytokerantin-19-fragment，CYFRA21-1)水平。所有試劑均購自北京晶美生物工程有限公司，檢測方法：酶聯(lián)免疫吸附法。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 近期療效

觀察組有效率為42.86%、對照組有效率為38.10%，2組差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.198，P=0.785)；觀察組疾病控制率為85.71%，明顯高于對照組的64.29%(χ2=5.143，P=0.028)，見表2。

表2 2組近期療效比較(例，%)

2.2 無進展生存時間與總生存時間

觀察組無進展生存時間、總生存時間均明顯長于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 2組無進展生存時間與總生存時間比較月)

2.3 腫瘤標志物

化療前，2組血清CEA、CA125、CYFRA21-1水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；化療后，2組血清腫瘤標志物均明顯降低，觀察組CEA、CA125、CYFRA21-1水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

2.4 不良反應

2組白細胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、周圍神經(jīng)毒性等發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組惡心嘔吐(40.48%)明顯低于對照組(76.19%)，便秘、乏力或嗜睡發(fā)生率明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表4 2組化療前后腫瘤標志物水平比較

表5 2組化療期間不良反應比較/例

3 討論

NSCLC 中以老年人占絕大多數(shù)，其中45%的NSCLC 患者就診時已為晚期[5]，錯過了手術治療的最佳時期。因此化療是晚期NSCLC 的重要治療手段。由于老年晚期NSCLC 患者臟器儲備功能低，免疫力不足，常合并多種慢性基礎性疾病，目前化療效果難以突破，NSCLC病情進展快，短期內(nèi)病死率較高。如何提高老年晚期NSCLC患者的化療效果、盡量延長生存期、改善其生活質(zhì)量是臨床關注的焦點。紫杉醇聯(lián)合順鉑方案(TP)是目前一線治療晚期NSCLC的標準方案之一，無進展生存期一般在4個月左右，總生存有效時間為9個月左右[6]。本文研究結果中位PFS和OS分別為(6.01±1.47)和(11.22±2.36)個月，說明TP方案治療NSCLC的有效性。

抗腫瘤血管生成治療理論認為，腫瘤生長、浸潤、轉(zhuǎn)移是血管生長因子過度增殖的結果，抑制腫瘤新生血管的形成、阻滯其血氧供應能有效控制腫瘤進展，改善患者預后[7]。因此血管生成抑制劑聯(lián)合化療的治療模式備受關注。沙利度胺能夠減少肉芽組織的血管密度，阻斷血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達，達到抗腫瘤血管增生的目的[8]；沙利度胺還具有免疫調(diào)節(jié)作用，抑制TNF-a的合成，減少白細胞介素-6(IL-6)的產(chǎn)生，通過抗炎的作用來抑制腫瘤細胞生長，有效地控制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。彭曄等[9]發(fā)現(xiàn)，沙利度胺聯(lián)合紫杉醇+順鉑方案治療能提高老年晚期NSCLC患者的疾病控制率；劉峰等[10]證實，沙利度胺聯(lián)合TP方案治療能延長老年NSCLC患者的生存時間，國外一項大樣本的多中心隨機對照實驗未能證明其有效性[11]，可能與中西方人群腫瘤基因表達質(zhì)譜有關。本文研究中，觀察組疾病控制率、無進展生存時間、總生存時間均明顯高于對照組，提示沙利度胺聯(lián)合紫杉醇加順鉑方案有助于提高晚期非小細胞肺部患者的整體療效。

癌胚抗原(CEA)是一種廣譜腫瘤標志物，多用于評估腫瘤的治療效果與預后情況，但判斷的靈敏度較低[12]；癌抗原125(CA125)、細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)是診斷、評價肺癌的特異性指標，其表達水平與臨床分期呈正相關性，可以用來評估化療效果[13]。本文研究中，觀察組患者血清CEA、CA125、CYFRA21-1表達水平均明顯低于對照組，可能與沙利度胺聯(lián)合紫杉醇加順鉑方案通過靶向阻斷表皮生長因子受體、抑制血管新生、促進腫瘤細胞凋亡有關。

晚期非小細胞肺癌化療的安全性一直是學者關注的重點，國外有學者認為沙利度胺聯(lián)合化療可能會增加周圍神經(jīng)細胞毒性[14]。彭曄等[5]研究中，沙利度胺聯(lián)合GP方案能改善晚期NSCLC患者化療期間的生活質(zhì)量而不增加毒副反應。本文研究中，2組白細胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、周圍神經(jīng)毒性等比較，差異無統(tǒng)計學意義；雖然沙利度胺聯(lián)合紫杉醇加順鉑方案可明顯抑制觀察組惡心嘔吐反應，但也相應增加了便秘、乏力或嗜睡的發(fā)生幾率。

本文研究結果表明，沙利度胺聯(lián)合紫杉醇加順鉑方案有助于降低患者血清腫瘤標志物水平，提高治療效果，但應預防便秘、乏力或嗜睡等并發(fā)癥。