鄭麗平 鄧海燕 劉 丹

當(dāng)今肺癌的發(fā)病率較高，且年齡呈現(xiàn)偏低的趨勢(shì)，開(kāi)始人們并不在意一般的呼吸疾病，等確定為肺癌時(shí)，很多已是晚期，且癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移，從而喪失了治療的最佳機(jī)會(huì)。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，肺腺癌的治療手段越來(lái)越高超，治療效果越來(lái)越好[1-2]。目前針對(duì)肺腺癌晚期的生物治療，藥物治療的新技術(shù)出現(xiàn)較多，療效也相當(dāng)明顯。但是大多以傳統(tǒng)的化療為手段治療晚期肺癌，普遍使用的是長(zhǎng)春瑞濱，紫杉醇，培美曲塞等三代化療藥物，在肺腺癌的治療中培美曲塞的效果更好，雖然延緩了患病者的生命時(shí)間，但是復(fù)發(fā)與肺癌的相關(guān)死亡仍很多，耐受性差，不良反應(yīng)較大[3]。近年來(lái)，許多臨床試驗(yàn)證實(shí)貝伐單抗對(duì)腎癌、胃癌、肺癌晚期療效明顯。但是一些相關(guān)學(xué)者根據(jù)貝伐單抗結(jié)合培美曲塞加鉑類(lèi)已取得非常好的治療效果，可靠性更高。本文就貝伐單抗結(jié)合培美曲塞鉑類(lèi)治療肺腺癌晚期做探究性的分析，為患者在治療方面指引方向。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年4月至2016年8月在本院接受治療的肺腺癌患者66例，隨機(jī)分試驗(yàn)組33例接受貝伐單抗結(jié)合培美曲塞鉑類(lèi)治療，對(duì)照組33例接受培美曲塞單一治療，兩組患者臨床資料對(duì)比無(wú)差異，有可比性，詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基本資料/例

1.2 治療方法

試驗(yàn)組患者使用貝伐單抗結(jié)合培美曲塞鉑類(lèi)治療(第1天貝伐單抗7.6 mg/kg靜滴，順鉑76 mg/m2靜脈輸注，培美曲塞500 mg/m2靜脈輸注，第2～3天繼續(xù)用順鉑76 mg/m2，第2～4天用奈達(dá)鉑81 mg/m2靜脈輸注)，18天為1個(gè)周期[4]。

對(duì)照組：?jiǎn)我皇褂门嗝狼K類(lèi)，兩組患者均治療4個(gè)周期。

1.3 對(duì)癥輔助治療

治療前用泮拖拉唑79 mg·qd靜滴，苯海拉明19 mg肌肉注射，拖烷司瓊5.1 mg靜推，化療后通常用拖烷司瓊5.1 mg靜推?；熯^(guò)程中出現(xiàn)骨髓抑制用對(duì)應(yīng)的生血藥物，低于79 g/L的血紅蛋白輸懸浮紅細(xì)胞[5]。

1.4 患者療效的評(píng)判

1.4.1 近期療效評(píng)判準(zhǔn)則 近期的療效是按RECIST實(shí)體瘤的療效作為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)[6]，影像學(xué)評(píng)估每3周進(jìn)行一次。各項(xiàng)檢測(cè)說(shuō)明癥狀有所減輕且得到有效控制，延續(xù)5周，視為完全緩解。腫瘤的直徑和在影像上呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)為35%，視為部分緩解。腫瘤的最大直徑相加比觀測(cè)期最小值增加至少22%以上或者發(fā)現(xiàn)新病灶，視為穩(wěn)定。緩解率為部分緩解+完全緩解，臨床的獲益率為穩(wěn)定+客觀緩解率。每進(jìn)行3個(gè)周期化療，然后MRI或者CT的療效評(píng)判。

1.4.2 長(zhǎng)期效評(píng)判準(zhǔn)則 長(zhǎng)期觀察是先觀察進(jìn)展時(shí)間即PFS，然后觀察生存時(shí)間即OS[7]。PFS是疾病發(fā)展的時(shí)間，從第一次化療開(kāi)始，OS是疾病治療無(wú)效至死亡的時(shí)間，從最后一次化療結(jié)束。

1.4.3 不良反應(yīng)的評(píng)判準(zhǔn)則 化療前后進(jìn)行常規(guī)的血液復(fù)查及必要的心電圖檢查，觀察患者的體征變化并做好病歷記錄和用藥情況。腫瘤藥物的毒性主要分0～4級(jí)，評(píng)判的毒性反應(yīng)主要有血栓形成、出血、蛋白尿、消化道反應(yīng)、肝腎功能異常、骨髓抑制、高血壓等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差來(lái)表示，使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)，P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

試驗(yàn)組4例,對(duì)照組5例因腫瘤進(jìn)展在化療4～6個(gè)周期而停止治療，其余均完成了6個(gè)周期的治療。試驗(yàn)組有效例數(shù)29例，CR 0例、PR 16例、SD 8例、PD 5例；對(duì)照組有效例數(shù) 28例，CR 0例、PR 12例、SD 5例、PD 11例。試驗(yàn)組ORR為55.17%(16/29)，DCR為82.76%(24/29)；對(duì)照組ORR為42.86%(12/28)，DCR為60.71%(17/28)；兩組DCR分別為58.7%和28.3%,DCR分別為84.6%和28.4%。試驗(yàn)組有效率比對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 長(zhǎng)期療效評(píng)判

試驗(yàn)組的疾病發(fā)展時(shí)間為8.5個(gè)月(96%CI：7.5～9.3個(gè)月)，中位OS為14.5個(gè)月(96%CI：11.8～17.6個(gè)月)；對(duì)照組分別為6.2個(gè)月(96%CI：5.6～6.9個(gè)月)和11.5個(gè)月(96%CI：9.3～13.6個(gè)月)，均顯著延長(zhǎng)，兩組對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖1、圖2。

2.3 不良反應(yīng)

試驗(yàn)組與對(duì)照組主要不良反應(yīng)是消化道反應(yīng)、肝腎功能異常、骨髓抑制，但經(jīng)對(duì)癥治療后均能好轉(zhuǎn)，并不影響化療。在化療進(jìn)行中，有2例出血，咯血與上呼吸道出血，4例出現(xiàn)尿蛋白，化療結(jié)束癥狀消失。高血壓發(fā)生率試驗(yàn)組高于對(duì)照組，兩者對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，其它不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

圖1 兩組患者PFS對(duì)比

圖2 兩組患者OS對(duì)比

不良反應(yīng)試驗(yàn)組Ⅰ～ⅡⅢ～Ⅳ對(duì)照組Ⅰ～ⅡⅢ～ⅣP血小板減少8(22.43)1(2.7)7(21)1(2.8)0.885中性粒細(xì)胞減少7(22.3)2(6.4)8(23.8)2(5.6)0.914肝功界常4(12.2)0(0)4(11.5)0(0)0.608惡心嘔吐8(24.3)1(3.1)7(20.1)1(2.8)0.906高血壓9(27.5)0(0)0(0)0(0)0.002蛋白尿3(9.4)0(0)0(0)0(0)0.118血栓形成0(0)0(0)0(0)0(0)0.325出血3(9.5)0(0)0(0)0(0)0.118貧血8(24.4)0(0)8(22.8)0(0)0.878

3 討論

世界上發(fā)病率最高的腫瘤是肺癌，依據(jù)肺癌當(dāng)前的病因和癥狀結(jié)合臨床上的觀察，是癌癥相關(guān)死亡的主要原因[8]。且發(fā)病年齡減小，發(fā)病率每年都要提高,嚴(yán)重影響人們的生命健康，在我國(guó)肺癌發(fā)病率越來(lái)越高。按組織學(xué)分類(lèi)，肺癌主有非小細(xì)胞與小細(xì)胞肺癌，而非小細(xì)胞肺癌所占肺癌的比例最高，占84.6%以上，非小細(xì)胞肺癌分大細(xì)胞癌、腺癌、麟癌3種主類(lèi)型[9-11]。在原發(fā)性的肺癌中，肺腺癌發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，易發(fā)于不抽煙者與女性，比例已上升到45%。早期肺腺癌會(huì)出現(xiàn)胸悶、痰血、發(fā)熱、咳嗽等癥狀，大多數(shù)人對(duì)普通的呼吸系統(tǒng)疾病不是很在意，等發(fā)現(xiàn)時(shí)大多已是肺腺癌末期，癌細(xì)胞已擴(kuò)散，手術(shù)意義不大[12-15]。即使接受手術(shù)進(jìn)行治療，收術(shù)后擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)高，轉(zhuǎn)移仍然是經(jīng)常發(fā)生。晚期患者只能采用多聯(lián)療法，尋求中醫(yī)湯藥治療或者生物療法，并配合化療和藥物維持。

本研究對(duì)于當(dāng)前肺腺癌晚期患者以化療為主，特別是肺腺癌的野生型，化療藥物如吉西他濱、紫杉醇、多西紫杉醇、培美曲塞、祐類(lèi)等有一定的療效。肺腺癌晚期患者的初次化療能延長(zhǎng)一年壽命以上，說(shuō)明培美曲塞聯(lián)合順祐療效顯著，可用于一線治療肺腺癌。培美曲塞含抗葉酸類(lèi)的化療藥物，通過(guò)對(duì)葉酸抑制依賴(lài)的酶而抑制嘌呤和嘧啶的行成，進(jìn)一步引發(fā)核苷酸的合成，發(fā)揮抗腫瘤的療效。貝伐單抗結(jié)合培美曲塞鉑類(lèi)也會(huì)出現(xiàn)出血、蛋白尿、高血壓等不良反應(yīng)，但化療后能夠的得到緩解、耐受性好，客觀有效率比單一使用培美曲塞加鉑類(lèi)明顯要高。如與腫瘤有關(guān)的出血現(xiàn)象，最常見(jiàn)的為咯血。是因血管受到腫瘤的侵犯所引起的，據(jù)有關(guān)資料報(bào)道，貝伐單抗結(jié)合培美曲塞鉑類(lèi)治療的患者出現(xiàn)咯血的概率為8%。但是只要掌握試驗(yàn)組的使用標(biāo)準(zhǔn)，就能避免出血嚴(yán)重的現(xiàn)象發(fā)生。兩者對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異，其不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而且臨床證明，貝伐單抗結(jié)合培美曲塞鉑類(lèi)對(duì)于治療肺腺癌晚期患者有很好的使用價(jià)值和推廣前景。治療患者更有效，更安全，臨床方面有很好的應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，貝伐單抗結(jié)合培美曲塞鉑類(lèi)對(duì)治療肺腺癌晚期的患者無(wú)論近期還是遠(yuǎn)期療效顯著。