安云霞 劉 暢 程相松 張群成 張曉菊 朱 敏 軒偉霞

肺癌在目前是世界上造成因腫瘤死亡的第一禍患，是發(fā)病率最高的腫瘤，嚴(yán)重的威脅了人類的身體健康和生命安全。其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占70%～80%，且80%的非小細(xì)胞肺癌患者在進行診斷時即處于疾病晚期。而其中腦轉(zhuǎn)移瘤多發(fā)現(xiàn)于肺癌患者中，根據(jù)相關(guān)統(tǒng)計報告表明，大約有55%的肺癌患者會發(fā)生原發(fā)性腦轉(zhuǎn)移病情，同時有25%左右的非小細(xì)胞肺癌患者可能會在腫瘤發(fā)展過程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，而肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存期一般小于3個月[1-2]。目前在醫(yī)學(xué)界，對非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療主要采取放療、化療、綜合手術(shù)和靶向治療等方式。尤其在最近幾年里，非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的發(fā)病率出現(xiàn)了顯著增長，因此對該病治療方法的研究也成為臨床醫(yī)學(xué)界關(guān)注的難題。近年來隨著治療手段的進展，非小細(xì)胞肺癌患者的生存時間普遍得到延長，目前的各種治療手段經(jīng)過臨床證明均有一定效果，但是因為血腦屏障(BBB)的客觀存在，傳統(tǒng)的化療藥物對非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療效果并不令人十分滿意，全腦放療(WBRT)仍被作為治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的最主要方法[3]。近年來的一些研究和病例報道表明，EGFR-TKI比如吉非替尼、厄洛替尼在對非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療中表現(xiàn)出了顯著的療效。為了進一步研究靶向治療對非小細(xì)胞肺癌患者的療效，特設(shè)立此項研究。

1 資料與方法

1.1 研究對象

隨機選取2014年1月至2016年12月期間本院收治的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者350例作為研究對象。入選的所有患者均經(jīng)臨床確診為非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移。其中男性168例，女性182例；其中采取含鉑同步化療的患者175例，簡稱對照組；采取靶向治療的患者175例，簡稱實驗組，兩組進行對照實驗。所選患者年齡在35～62歲，平均年齡為(45.7±7.5)歲，兩組患者的性別、年齡等一般資料相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性且均經(jīng)倫理委員會同意和知情同意。

1.2 治療方法

對采取含鉑同步化療的患者選用以鉑類藥物為主的治療方法，并嚴(yán)格根據(jù)患者的身體狀況規(guī)定其所用藥劑量，通常采用紫杉醇(Taxol)175 mg/m2,順鉑(DDP)25 mg/m2,培美曲塞(Alimta)500 mg/m2，4周為1個療程，共治療3個療程[4]。對進行靶向治療的患者則采用口服吉非替尼250 mg/d或厄洛替尼150 mg/d予以治療[5]，療程與對照組一致，并對比觀察兩組患者的治療效果。

1.3 數(shù)據(jù)采集及療效標(biāo)準(zhǔn)判定

采集兩組患者在治療期結(jié)束之后的相關(guān)數(shù)據(jù)，療效判定根據(jù)世界衛(wèi)生組織實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)進行評價[6]，可分類為完全緩解(complete response，簡稱CR)、部分緩解(partial response，簡稱PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，簡稱SD)和疾病進展(progressive disease，簡稱PD)。CR+PR表示疾病治療有效，CR+PR+SD表示疾病得到控制。在治療結(jié)束后將對患者進行隨訪，繼續(xù)觀察了解。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0軟件，利用多元線性回歸分析法比較實驗組和對照組兩組患者非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療結(jié)果及生存時間等相關(guān)數(shù)據(jù)，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以率(%)來表示，計量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差來表示，使用獨立樣本t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療有效情況比較

實驗組疾病控制率為89%，顯著高于對照組的67%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療有效情況對比(例，%)

2.2 兩組患者生存時間比較

實驗組患者1年生存率為54.7%，略高于對照組(47.3%)。差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；實驗組3年生存率為28.9%，顯著高于對照組的7.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組生存情況比較(例，%)

2.3 無疾病進展時間的多因素分析

由全組的350例患者的OS相關(guān)分析可得，患者的吸煙狀況、病理類型、顱外病灶數(shù)目及顱外的病灶近期療效與患者的治療情況具有相關(guān)性。根據(jù)實驗數(shù)據(jù)表明，其中不吸煙且顱外病灶數(shù)目較少的患者顱外病灶近期療效較好，與患者的性別、年齡、TKI藥物使用時間等并沒有直接關(guān)系，見表3。

表3 無疾病進展時間的多因素分析

2.4 總生存時間多因素分析

由全組的350例患者的OS相關(guān)分析顯示，患者的吸煙狀況、病理類型、顱外病灶數(shù)目及顱外的病灶近期療效與患者的生存時間具有相關(guān)性。根據(jù)實驗數(shù)據(jù)表明，病灶近期療效較好且顱外病灶數(shù)目較少的患者在治療期結(jié)束后有較長的生存時間，且與患者的性別、年齡、TKI藥物使用時間等并沒有相關(guān)性，見表4。

表4 總生存時間多因素分析

3 討論

腦轉(zhuǎn)移是非小細(xì)胞肺癌的常見并發(fā)癥，可發(fā)生在未診斷之前，在全身轉(zhuǎn)移時則更為常見。患者的腦轉(zhuǎn)移可為1個或多個病灶，雖然近年以來關(guān)于非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的綜合手術(shù)治療、放療和化療均有顯著的進展，但患者生存率仍不樂觀，典型的生存期仍然以月計算[7]。另外非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移具有病情嚴(yán)重，生存期短的特點，單一的治療手段已經(jīng)很難遏制腫瘤的惡性發(fā)展，所以目前臨床普遍采用多種治療手段的綜合治療，已經(jīng)大大的控制了腫瘤的蔓延并延長了患者的生存期[8-12]。尤其是選擇性EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼在治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移中取得的良好療效，更是大大提高了該類患者的生存時間。并且由于吉非替尼和厄洛替尼針對抑制腫瘤細(xì)胞的特性，獲得了更多業(yè)界人士的關(guān)注和研究[13]。EGFR是非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移治療中的1個關(guān)鍵靶點，EGFR是1種由一千多個氨基酸組成的跨膜酪氨酸激酶受體，經(jīng)常在多種上皮細(xì)胞腫瘤中表達。有關(guān)研究表明EGFR的信號傳導(dǎo)通路與腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡以及血管的生成、侵襲及轉(zhuǎn)移有著密切關(guān)聯(lián)。因為這種獨特的性質(zhì)，以EGFR為靶點小分子結(jié)構(gòu)TKI逐漸為臨床界所重視[14-17]。目前應(yīng)用最廣泛的選擇性EGFR-TKI是吉非替尼和厄洛替尼，其主要的作用機制是與ATP競爭結(jié)合點，從而阻止EGFR磷酸化和信號下傳，達到阻止EGFR介質(zhì)的腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)的目的，進而抑制腫瘤細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移，并促使其凋亡。這為全腦放療與靶向治療的聯(lián)合療法提供了可能的基礎(chǔ)，可以作為1種新的治療模式運用于臨床。而臨床運用的經(jīng)驗也表明吉非替尼和厄洛替尼在治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移方面確實療效顯著。近年以來，靶向治療在治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效和安全性已得到了充分的肯定。

在本項研究中，采用靶向治療的腦轉(zhuǎn)移患者的疾病控制率達到了89%，顯著高于采用含鉑同步化療的67%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。且分別通過1年和3年的的隨訪觀察，最終的調(diào)查結(jié)果顯示，采用以口服吉非替尼或厄洛替尼為主要治療方法的靶向治療與采用含鉑類同步化療相比，1年期隨訪生產(chǎn)率和3年期隨訪生產(chǎn)率都有顯著優(yōu)勢。本研究又另外對影響預(yù)后療效的因素進行了分析，結(jié)果表明患者的吸煙狀況、病理類型、顱外病灶數(shù)目及顱外的病灶近期療效與患者的治療情況具有相關(guān)性。其中不吸煙且顱外病灶數(shù)目較少的患者顱外病灶近期療效較好，與患者的性別、年齡、TKI藥物使用時間等并沒有直接聯(lián)系。本研究也有不足之處，樣本量和隨訪難度也直接影響了研究的進行。我們也將對有關(guān)非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移治療進行進一步的探究和實踐，以求找到最優(yōu)化合理的治療方案。

綜上所述，以口服吉非替尼或厄洛替尼為主要治療方法的靶向治療與采用含鉑類同步化療相比，具有顯著的療效，可以在臨床上廣泛加以采用。