黃毅超 劉云軍 何宛謙 溫 堅(jiān)

肺癌是臨床上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其在全球的發(fā)病率和死亡率均位居前列[1]。肺腺癌是肺癌中最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，但是大部分NSCLC患者一經(jīng)診斷便錯(cuò)過(guò)了手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)[2]。目前臨床上最常見(jiàn)的治療NSCLC的方案是采用鉑類(lèi)藥物聯(lián)合第三代細(xì)胞毒性藥物，但是其治療的有效率僅僅只有20%～30%。貝伐單抗(Bevacizumab)是一種重組的人源性抗體，主要作用機(jī)制是抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)，近年來(lái)被用于多種肺癌實(shí)體瘤的治療[3-4]。本研究采用貝伐單抗聯(lián)合化療藥物治療晚期老年肺腺癌患者，觀察聯(lián)合治療的臨床療效以及不良反應(yīng)情況。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年4月至2016年5月我院腫瘤科收治的晚期老年肺腺癌患者120例，所有患者均經(jīng)病理組織學(xué)確診為肺腺癌。納入標(biāo)準(zhǔn)；①具有1個(gè)以上(含1個(gè))可測(cè)量的病灶；②患者KPS評(píng)分>60分；③預(yù)計(jì)患者的生存時(shí)間>3個(gè)月；④1個(gè)月內(nèi)未接受其他化療藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓造血功能異常；②合并嚴(yán)重肝腎功能障礙疾??；③1個(gè)月內(nèi)外傷史，手術(shù)史。將所有患者隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組，每組60例。對(duì)照組患者中男性36例，女性24例，年齡54～71歲，平均(57.21±14.29)歲；臨床分期：Ⅲ期28例，Ⅳ期32例。觀察組患者中男性32例，女性28例，年齡52～79歲，平均(55.58±16.28)歲；臨床分期：Ⅲ期25例，Ⅳ期35例。2組患者在性別、年齡和臨床分期方面差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者接受培美曲塞和卡鉑聯(lián)合藥物進(jìn)行化療。治療方法：化療第1天靜脈滴注培美曲塞溶液(500 mg/m2溶于100 ml生理鹽水)，滴注時(shí)間大于10 min，在滴注培美曲塞前1周需口服葉酸400 μg/d，化療結(jié)束后停用，同時(shí)需要肌注維生素B121 000 μg/次，3個(gè)周期注射1次；靜脈滴注卡鉑(75 mg/m2溶于250 ml 5%葡萄糖溶液中)，滴注時(shí)間大于30 min，21 d為1個(gè)周期。觀察組患者在接受培美曲塞和卡鉑聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上給予貝伐單抗治療，治療方法：化療過(guò)程中均采取靜脈滴注的方式，15 mg/kg貝伐單抗溶于100 ml生理鹽水中，化療第1天滴注時(shí)間大于90 min，此后每天滴注時(shí)間應(yīng)在40～60 min。所有患者均監(jiān)測(cè)用藥6個(gè)周期，直到病情進(jìn)展或出現(xiàn)患者不能耐受的情況，期間觀察中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival，PFS)，中位生存時(shí)間以及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。治療過(guò)程中，2組患者均給予常規(guī)的心電圖，血常規(guī)，尿常規(guī)和胸片檢查。

1.3 療效評(píng)估

采用改良后的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)[5]進(jìn)行療效評(píng)估，分為完全緩解(CR)：腫瘤病灶消失達(dá)4周；部分緩解(PR)：腫瘤病灶減少50%左右達(dá)4周；疾病病情穩(wěn)定(SD)：腫瘤病灶減少<50%或者增加≤25%；疾病進(jìn)展(PD)：腫瘤病灶增加>25%或者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶。有效(RR)=CR+PR。

1.4 生活質(zhì)量評(píng)分

在觀察組與對(duì)照組患者治療前和治療療程結(jié)束后采用Karnofsky體力狀況評(píng)分(KPS)[6]標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分。治療前后KPS評(píng)分增加>10分為改善，評(píng)分無(wú)變化者為穩(wěn)定，KPS評(píng)分減少>10分為降低。

1.5 不良反應(yīng)

在2組患者結(jié)束治后，根據(jù)美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所(National Cancer Institute，NCI)通用毒性標(biāo)準(zhǔn)4.0[7]對(duì)治療所出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料組間的比較采用卡方檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier方法評(píng)價(jià)不同治療方案下晚期老年肺腺癌患者的生存情況。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效的比較

觀察組中CR 0例，PR 45例，SD 10例，PD 5例；對(duì)照組中CR 0例，PR 34例，SD 15例，PD 11例。觀察組有效率(75.00%)顯著高于對(duì)照組(56.67%),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.415，P=0.012)。

2.2 2組患者生活質(zhì)量的比較

觀察組患者中生活質(zhì)量改善30例，穩(wěn)定16例，降低14例，改善率為76.67%；對(duì)照組患者中改善20例，穩(wěn)定13例，降低27例，改善率為55.00%。2組生活質(zhì)量改善率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.432，P=0.040)。

2.3 2組患者生存時(shí)間的比較

全組120例患者中位生存期為7.43個(gè)月、平均9.37個(gè)月，其中觀察組中位生存期為7.71個(gè)月、平均生存11.54個(gè)月，對(duì)照組中位生存期為7.19個(gè)月、平均生存7.83個(gè)月。

全組120例患者半年生存率84.17%(101/120)，1年生存率為52.50%(63/120)，2年生存率為20.83%(25/120)。觀察組與對(duì)照組患者的半年生存率分別為86.67%(52/66)、81.67%(49/60)，2組差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.563，P=0.453)；觀察組和對(duì)照組患者1、2年生存率分別是61.67%(37/60)、25.00%(15/60)與43.33%(26/60)，16.67%(10/60)，2組1、2年生存率的比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.043，P=0.044；χ2=9.571，P=0.021)。

2.4 2組患者不良反應(yīng)比較

觀察組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)的發(fā)生率與對(duì)照組相比，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.584，P=0.108)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況(例，%)

3 討論

肺腺癌是具有高病死率的惡性腫瘤之一，早期常常由于缺少典型的臨床癥狀導(dǎo)致40%～50%的患者在確診時(shí)已屬疾病的晚期，并且發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[8]。據(jù)研究報(bào)道，晚期肺腺癌患者行根治術(shù)后的5年生存率只有25%，如果不能及時(shí)采取有效的治療方法，患者中位生存期僅僅只有4～5個(gè)月，1年的生存率小于10%[9]。ECOG采用一線化療方案治療晚期肺腺癌患者，結(jié)果顯示患者的1年生存率有所提高，但是只有30%～40%，治療的有效率僅僅只有30%[10]。目前臨床上有眾多可供選擇的化療藥物，但是結(jié)果顯示治療效果較差，并且對(duì)機(jī)體正常組織細(xì)胞均有損傷，同時(shí)降低患者的免疫功能，副作用較大。

貝伐單抗是一種人源性單克隆單抗，在2004年獲得了美國(guó)FDA的批準(zhǔn)[11]。貝伐單抗的主要結(jié)構(gòu)包括93%來(lái)源于人體的IgG和7%來(lái)源于鼠的結(jié)構(gòu)。貝伐單抗主要的作用機(jī)制是通過(guò)與VEGF競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合VEGF受體，對(duì)VEGF路徑進(jìn)行阻斷，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與分化，抑制血管的新生，最終起到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用[12]。同時(shí)，貝伐單抗還能夠通過(guò)降低組織內(nèi)壓和改變血管壁通透性來(lái)增加藥物最終作用的濃度，從而提高抑制腫瘤生長(zhǎng)的療效。2004年的一項(xiàng)研究批準(zhǔn)采用貝伐單抗與5-FU藥物聯(lián)合治療結(jié)腸癌，之后也有眾多的關(guān)于貝伐單抗治療實(shí)體腫瘤的臨床研究報(bào)道[13]，包括ECOG3200中貝伐單抗用于治療轉(zhuǎn)移性腸癌的治療[14]，ECOG2100中貝伐單抗用于乳腺癌的一線治療[15]等，上訴研究均顯示其在實(shí)體腫瘤中的治療有效性。而本研究結(jié)果顯示，采用貝伐單抗聯(lián)合常規(guī)化療治療NSCLC的有效率為75.00%(45/60)，顯著高于對(duì)照組單純常規(guī)治療的有效率56.67%(34/60),并且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.415，P=0.012)。觀察組與對(duì)照組患者的半年生存率分別為86.67%，81.67%，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.563，P=0.453)。該結(jié)果與林勇斌的研究有差別，分析原因可能與樣本量大小有關(guān)[16]。2組患者1年和2年生存率分別是61.67%，25.00%與43.33%，16.67%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.043，P=0.044；χ2=9.571，P=0.021)。提示貝伐單抗能夠有效地提高晚期老年肺腺癌患者1、2年的生存率。

貝伐單抗在治療過(guò)程的安全性一直是關(guān)注的熱點(diǎn)。國(guó)外的研究顯示，貝伐單抗在治療過(guò)程中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有胃腸道穿孔、出血和動(dòng)脈栓塞等，此外還有部分患者容易出現(xiàn)心力衰竭的癥狀[17]。但是以上不良反應(yīng)事件的發(fā)生率普遍較低，不足2%。而綜合貝伐單抗治療的眾多臨床研究來(lái)看，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)事件有高血壓、出血、血栓形成、乏力等，但是這些多數(shù)的不良反應(yīng)均表現(xiàn)低水平，患者常常可以耐受，因此不需要終止貝伐單抗的治療。而本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組貝伐單抗治療過(guò)程中粒細(xì)胞缺少、貧血、血小板減少、消化道癥狀、高血壓和出血等不良反應(yīng)的發(fā)生率低于對(duì)照組，但是差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.584，P=0.108)。

綜上所述，貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期老年肺腺癌具有很好的療效，能夠提高患者的生存率，改善患者的生活質(zhì)量，且不增加治療所帶來(lái)的不良反應(yīng)，具有重要的臨床價(jià)值。