劉曉英 賈秀青 張桂華 徐 超 李培培 馮慶亮

惡性胸腔積液是腫瘤患者常見的并發(fā)癥之一，尤其是復發(fā)性的惡性胸腔積液，嚴重困擾著患者的生活，加重了患者的心理負擔。積極治療惡性胸腔積液為放、化療或手術提供了可能，是延長腫瘤患者生存期和提高其生活質(zhì)量的有效措施之一。大量的臨床研究表明，rmhTNF治療惡性胸腔積液取得了理想的治療效果，且未出現(xiàn)嚴重不良反應，但對于首次治療后復發(fā)的惡性胸腔積液，二次治療是否仍有效，尚無報道。我科自2013年起應用重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子治療惡性胸腔積液患者，對于首次治療后復發(fā)的惡性胸腔積液，二次治療取得較好的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2013年2月至2015年8月20例因惡性胸腔積液在我科首次經(jīng)rmhTNF治療有效(CR+PR)之后又復發(fā)的患者，其在原發(fā)病上出現(xiàn)氣短、胸悶等臨床癥狀。所有患者均經(jīng)臨床和病理學確診為惡性胸腔積液，且積液中有惡性腫瘤細胞；男性12例，女性8例；年齡42.3～78.6歲，平均年齡(58±5.5)歲；肺癌14例，乳腺癌2例，食管癌2例，賁門癌1例，腎癌1例；首次治療后達CR 8例，PR 12例；經(jīng)B超證實：坐位胸腹腔液深度不小于4 cm；實驗室檢查：血性胸腔積液7例，黃色胸腔積液13例。

1.2 治療方法

患者均經(jīng)B超定位做胸腔穿刺置管，接引流袋，做胸腔持續(xù)引流，確認排盡胸腔積液后，用rmhTNF(上海唯科生物制藥有限公司，國藥準字：S20040048,50萬IU/瓶)將300萬IU溶解于30 ml生理鹽水中，由胸腔注入然后立即夾管，之后每30 min改變體位讓胸膜和藥液充分接觸。注入rmhTNF前30 min肌肉注射5 mg地塞米松防止過敏反應的發(fā)生。第4天，第7天和第10天分別放開引流管，接引流袋，至胸腹腔液不再流出時拔管，并注入rmhTNF300萬IU和30 ml生理鹽水，注入前給予地塞米松5 mg肌肉注射。若第10天效果仍不佳，此后即改用其他方法治療。

1.3 不良反應觀察指標

根據(jù)NCI的常見藥物毒性分級標準進行評估，觀察患者服用藥物后是否出現(xiàn)乏力、嘔吐、惡心、發(fā)熱、胸痛、胸悶、腹痛等副作用，并記錄其血壓、心率、KPS評分以及客觀療效等。

1.4 療效評定標準

1.4.1 惡性胸腔積液評估標準 根據(jù)WHO制定的標準評估，疾病進展(PD)：患者治療后胸腔積液增加量超過25%；疾病穩(wěn)定(SD)：患者治療后胸腔積液減少量低于50%或增加量低于25%；部分緩解(PR)：患者治療后胸腔積液減少量超過50%以上，保持時間超過4周；完全緩解(CR)：患者治療后胸腔積液全部消失，保持時間超過4周。

1.4.2 療效計算 臨床受益率(CBR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%；臨床有效率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.4.3 患者全身狀態(tài)評分 采用卡氏評分(Karnofsky，KPS)標準[1]評價，記錄患者治療前后的KPS評分，總分100分。其中正常，無癥狀和體征(100分)；可正常活動，但有輕微癥狀和體征(90分)；可勉強正?；顒樱幸恍┌Y狀(80分)；生活可自理，但無法正常生活工作(70分)；生活大多可以自理，但偶爾需幫助(60分)；常需人照顧(50分)；生活無法自理，需特殊照顧(40分)；生活無法自理(30分)；需要住院支持治療(20分)；重危(10分)；死亡(0分)，分數(shù)越高，生活質(zhì)量越好。

1.5 統(tǒng)計方法

應用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析，其中計數(shù)資料用例數(shù)和構(gòu)成比例(率)表示，組間比較使用卡方檢驗，以P<0.05為有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果

20例復發(fā)性惡性胸腔積液患者中，治療后達CR 4例，PR 12例，SD 3例，PD 1例，RR 80%，CBR 95%。其中，首次治療達CR患者經(jīng)rmhTNF胸腔注射二次治療后50%達CR，50%達PR，RR達100%；首次治療達PR患者二次治療后，66.7%達PR，RR達66.7%，CBR達91.7%；7例血性胸腔積液全部變?yōu)辄S色，見表1。

表1 rmhTNF胸腔注射二次治療后療效/例

2.2 健康狀況改善

17例患者經(jīng)rmhTNF治療后出現(xiàn)不同程度的生活質(zhì)量提高，其中5例患者KPS評分提高30分以上，12例KPS評分提高10～30分，僅3例未出現(xiàn)顯著變化。

2.3 不良反應

rmhTNF治療后，3例患者出現(xiàn)不同程度的發(fā)熱、寒戰(zhàn)，經(jīng)過地塞米松以及吲哚美辛栓治療后有所好轉(zhuǎn)，5例患者治療感到胸痛，經(jīng)對癥治療后有所緩解。1例患者治療后感到乏力，之后自行緩解。所有患者服藥后均沒有出現(xiàn)肝、腎功能損以及心率、血壓改變以及骨髓抑制的情況。

3 討論

惡性胸腔積液是中晚期腫瘤患者常見的并發(fā)癥，患者胸腔會出現(xiàn)大量的積液，病情發(fā)展迅速，容易造成嚴重的循環(huán)障礙以及呼吸困難，嚴重影響了其生活質(zhì)量。因此進行積極胸腔積液治療可以有效地提高腫瘤患者生存質(zhì)量，延長其生存期[2]。

胸腔置管避免了因反復穿刺而導致的感染、血氣胸或內(nèi)臟損傷，經(jīng)置管處放液后注入藥物是當前最有效、最安全的1種治療惡性胸腔積液的方法。臨床上通常采用甘露聚糖肽、順鉑、白介素-2、欖香烯等藥物進行治療，單其有效率并不高，且惡性胸腔積液極易出現(xiàn)復發(fā)，復發(fā)后的胸腔積液治療難度異常加大。rmhTNF相比天然的TNF，毒性明顯降低，活性明顯增加。其對正常細胞無明顯的毒性，卻可以在體內(nèi)、體外殺死腫瘤細胞，且抗腫瘤方面無明顯的種族特異性等活性特征奠定了rmhTNF治療惡性胸腔積液中的重要地位[2]。

汪海濤等[3]研究發(fā)現(xiàn)TNF單藥治療惡性胸、腹水總有效率高達83.7%、82.7%，遠高于其他藥物；然而當聯(lián)合其他化療藥物后其總有效率并未顯著增加，卻會損傷肝腎功能、降低血細胞數(shù)量等不良反應。為此，我們觀察了20例首次治療有效的患者，再次單藥治療是否仍有效。結(jié)果表明，有效率仍能達到80%，臨床獲益率達到95%，與報道的初次治療的83.7%相當?？紤]是因為這些患者第一次治療均有效，治療后大多于半年后出現(xiàn)復發(fā)，沒有產(chǎn)生耐藥性。另外，本研究中7例患者的血性胸腔積液全部變?yōu)辄S色，考慮與rmhTNF損傷腫瘤的血供系統(tǒng)有關。

TNF作為目前為止最強的抗腫瘤細胞因子[4]，在眾多細胞因子中唯一可直接殺死腫瘤細胞[5]。其抗腫瘤機制可分為下面幾個方面[6-7]：和TNF受體結(jié)合后可以誘導腫瘤細胞凋亡、抑制細胞增殖；通過抑制腫瘤新生血管的生成來促進腫瘤壞死；通過提高機體免疫力以及引起局部炎癥反應來發(fā)揮抗腫瘤作用；增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，逆轉(zhuǎn)其多藥耐藥性；此外，還可以提高化療藥物在腫瘤細胞中的濃度。

TNF大多可間斷性用藥，單次用量超過1000萬IU，患者通常容易出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)等流感樣癥狀。此次研究我們發(fā)現(xiàn)小劑量胸腔內(nèi)注射TNF僅會造成輕微的副反應，3例患者出現(xiàn)不同程度的發(fā)熱、寒戰(zhàn)，經(jīng)過地塞米松以及吲哚美辛栓治療后有所好轉(zhuǎn)，5例患者治療感到胸痛，經(jīng)對癥治療后有所緩解。其原因可能是由于患者胸腹腔液大量減少導致壁層胸膜和臟層胸膜相互摩擦引起；此外，壞死的腫瘤細胞裂解產(chǎn)物對胸膜以及局部神經(jīng)末梢產(chǎn)生刺激[8]。1例患者出現(xiàn)乏力，未處理，自行緩解。9例患者均未影響后續(xù)治療。

綜上可見，rmhTNF治療惡性胸腔積液有效率高，對于復發(fā)性的惡性胸腔積液，首次治療有效的患者，仍有很高的有效率，值得臨床推廣應用。