蔣麗媛 安亞偉 趙彩霞 商 倩

消化道惡性腫瘤是臨床中較為常見(jiàn)的腫瘤，其發(fā)病機(jī)理尚未明確，主要與生活習(xí)慣、遺傳、環(huán)境等因素有關(guān)。多數(shù)患者被確診時(shí)已處于中晚期階段，失去了手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)，化療等非手術(shù)治療是其主要的治療方法，但晚期患者身體狀況差，聯(lián)合化療耐受情況欠佳，尤其是老年人，故尋找單藥有效的治療方法顯得尤為重要[1-2]。有研究表明，替吉奧是一種新型的5-氟尿嘧啶(5-FU)衍生化療藥物，已逐漸被應(yīng)用于多種惡性腫瘤治療中，且具有良好的臨床療效[3]。此外，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)是臨床上常用的惡性腫瘤標(biāo)志物，在消化道惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用，其水平可有效反映惡性腫瘤增殖、侵襲等能力[4-5]。對(duì)此，本研究探討替吉奧膠囊在晚期消化道腫瘤治療中的臨床效果及對(duì)VEGF和MMP-9的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年1月至2015年12月期間保定市第一醫(yī)院收治的晚期消化道腫瘤患者99例。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診，為初治或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移(已停用化療1月以上)的失去手術(shù)機(jī)會(huì)的、難以耐受兩藥聯(lián)合的晚期患者，Kamofsky(KPS)評(píng)分≥60 分，預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月，血象、肝腎功能、血生化及心電圖等無(wú)化療禁忌，按照實(shí)體瘤RECIST標(biāo)準(zhǔn)至少有1個(gè)影像學(xué)可評(píng)價(jià)的客觀腫瘤病灶；排除標(biāo)準(zhǔn)：早、中期患者，有精神病病史，有血液、免疫等嚴(yán)重性疾病，有本次治療藥物過(guò)敏史。本次研究已經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批且通過(guò)。99例患者中男性67例，女性32例；食管癌29例，胃癌32例，大腸癌38例；患者年齡59～78歲，平均(68.43±6.75)歲。所有患者資料均收集完整且來(lái)源真實(shí)可靠。

1.2 方法

所有患者均給予單藥替吉奧膠囊口服治療，體表面積≤1.25 m2給予 40 mg，>1.25～1.5 m2給予50 mg，>1.5 m2給予60 mg，2次/天，分別于早晚餐后給藥，連服2周，停藥1周。依據(jù)用藥期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)配合止吐、升血象等對(duì)癥治療，化療2周期后(簡(jiǎn)稱化療后)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評(píng)價(jià)[6]療效評(píng)價(jià)按照RECIST實(shí)體瘤客觀指標(biāo)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(complete response，CR)，部分緩解(part response PR)，穩(wěn)定(SD)及進(jìn)展(progression disease，PD)。臨床有效率=(CR+PR)×100%；臨床獲益率(%)=(CR+PR+SD)×100%。每2周期進(jìn)行療效評(píng)定，達(dá)到CR或PR病例4周后復(fù)查確認(rèn)。計(jì)算中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間(progress free survival，PFS)及中位生存期(median survival time，MST)。

1.3.2 不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[7]化療不良反應(yīng)按照WHO抗腫瘤藥物急性和亞急性分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為0～Ⅳ級(jí)，0級(jí)為無(wú)不良反應(yīng)，Ⅰ級(jí)為輕度反應(yīng)，Ⅱ級(jí)為中度反應(yīng)，Ⅲ～Ⅳ級(jí)為重度反應(yīng)。

1.3.3 血清VEGF及MMP-9水平檢測(cè) 化療前后抽取空腹靜脈血5 ml，常規(guī)分離血清后，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行VEGF及MMP-9定量測(cè)定。試劑盒均為深圳晶美生物公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒操作說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià)

全組99例患者均最少完成2周期化療。CR(完全緩解)0例，PR(部分緩解)38例，SD(病情穩(wěn)定)34例，PD(病情進(jìn)展)27例，臨床總緩解率38.3%，臨床獲益率72.7%。

2.2 不良反應(yīng)

主要的不良反應(yīng)表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制、消化道反應(yīng)及手足綜合征。骨髓抑制主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、血紅蛋白減低及血小板下降，Ⅲ、Ⅳ度不良反應(yīng)的發(fā)生率為13.1%，其中10例Ⅲ度血紅蛋白減少、18例Ⅲ度粒細(xì)胞減少，1例Ⅳ度粒細(xì)胞減少，8例Ⅲ度血小板減少。消化道反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐及口腔黏膜炎。無(wú)因藥物不良反應(yīng)而導(dǎo)致患者死亡的病例。見(jiàn)表1。

表1 替吉奧治療晚期消化道腫瘤的不良反應(yīng) (例，%)

2.3 化療前后外周血中VEGF及MMP-9表達(dá)水平

化療后，晚期消化道腫瘤患者的VEGF及MMP-9的表達(dá)均顯著降低，與化療前比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 化療前后VEGF及MMP-9表達(dá)的比較

2.4 不同化療療效患者血清中VEGF及MMP-9的表達(dá)

晚期消化道腫瘤化療療效越顯著，化療后血清中VEGF及MMP-9的表達(dá)越低。反之，化療后病情進(jìn)展者，兩者表達(dá)水平增高。PR、SD、PD患者的VEGF、MMP-9表達(dá)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3、圖1。

表3 不同化療療效患者血清中VEGF及MMP-9表達(dá)的比較

圖1 不同化療療效患者血清中VEGF及MMP-9表達(dá)變化

3 討論

近年來(lái)，我國(guó)消化道腫瘤的發(fā)病率和死亡率持續(xù)上升，位居惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的前列，由于其早期癥狀主要為腹脹、噯氣、反酸等，與消化道良性病變相似，不易被發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者被確診時(shí)已為晚期或雖經(jīng)積極治療后再次出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，聯(lián)合化療耐受情況欠佳，尤其是老年人，故尋找單藥有效的治療方法顯得尤為重要[8]。

有研究表明，治療消化道惡性腫瘤的基礎(chǔ)化療藥物為5-FU，而替吉奧是替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDPH)和奧替拉西鉀(OXO)以1∶0.4∶1的摩爾比組成的氟尿嘧啶類的口服化療藥物，活性成分中替加氟，較其前體藥物5-FU口服生物利用度好；吉美嘧啶選擇性地抑制5-FU的分解代謝，維持腫瘤組織中5-FU磷酸化代謝產(chǎn)物高濃度長(zhǎng)時(shí)間的存在，具有與5-FU持續(xù)靜脈滴注類似的療效；奧替拉西鉀可抑制5-FU在胃腸道的磷酸化，有利于降低消化道毒性；且其在日本已成為治療晚期胃腸道惡性腫瘤的一線化療藥物，因此，提示其治療具有良好的耐受性和有效性[9]。此外，VEGF是目前臨床上熱點(diǎn)研究的細(xì)胞因子，具有強(qiáng)烈的促進(jìn)血管新生作用，其高水平可促使腫瘤血管新生，為腫瘤的生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)，并為其發(fā)生浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移提供途徑；MMP-9則是MMP家族中的一員，也是新近的研究熱點(diǎn)細(xì)胞因子，具有降解細(xì)胞外基質(zhì)和基膜的作用，其高水平可促使腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)和基膜降解，導(dǎo)致其可更易侵襲至正常組織，甚至穿透血管、淋巴管轉(zhuǎn)移到其他臟器，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移；因此二者水平變化可有效反映腫瘤的增殖、侵襲等能力[10-11]。

對(duì)此，本研究通過(guò)給予患者替吉奧膠囊治療，發(fā)現(xiàn)99例患者化療后臨床總緩解率38.3%，臨床獲益率72.7%，化療后外周血中VEGF及MMP-9水平明顯下降，晚期消化道腫瘤化療療效越顯著，化療后血清中VEGF及MMP-9水平越低，化療后病情進(jìn)展者，兩者表達(dá)水平增高，表明晚期消化道腫瘤患者血清中VEGF及MMP-9水平與其病情及療效有關(guān)，此結(jié)果與趙志杰等[12-13]研究基本相同。替吉奧單藥化療療效確切，可有效降低血清中VEGF及MMP-9水平；這可能是由于替吉奧膠囊成分中替加氟可有效在患者體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-Fu，并通過(guò)吉美嘧啶選擇性地抑制5-FU的分解代謝，有助于長(zhǎng)時(shí)間維持患者血漿中和腫瘤組織中的5-Fu有效深度，使5-FU可有效對(duì)消化道惡性腫瘤細(xì)胞中胸腺嘧啶核苷酸合成酶產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而可有效抑制腫瘤細(xì)胞的DNA合成，有利于抑制腫瘤的增殖、侵襲等生物學(xué)行為，使其刺激和合成VEGF及MMP-9等因子的能力下降[14]，最終達(dá)到治療的作用；且治療有效者，可能是由于其上述藥理藥效作用越顯著，其對(duì)腫瘤的凋亡作用也越強(qiáng)，使其刺激和合成VEGF及MMP-9等因子的能力下降也越顯著，故治療后檢測(cè)血清中二者的表達(dá)有助于判斷預(yù)后、指導(dǎo)化療。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)患者的不良反應(yīng)主要集中在Ⅰ～Ⅱ度的骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝功能異常及手足綜合征，給予對(duì)癥處理后可緩解，與吳爽等[15]的研究結(jié)果相似，表明其治療對(duì)患者具有良好的耐受性，這可能是由于替吉奧膠囊成分中奧替拉西鉀可抑制5-FU在胃腸道的磷酸化而降低消化道毒性，有利于減少化療藥物對(duì)消化道正常細(xì)胞的毒性作用，從而使患者不良反應(yīng)少且輕。

綜上所述，單藥替吉奧膠囊可作為耐受情況較差的晚期消化道腫瘤患者的安全有效的治療方案，且血清VEGF、MMP-9水平與替吉奧化療療效相關(guān)，療效越顯著二者表達(dá)越低，反之則表達(dá)越高，檢測(cè)血清中二者的表達(dá)有助于判斷預(yù)后、指導(dǎo)化療。