陳 能，許學(xué)猛，劉文剛，陳國材，繆忠綠，許光明

1廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院/廣東省中醫(yī)院珠海醫(yī)院，廣東 珠海 519000；2廣東省第二中醫(yī)院；3廣州中醫(yī)藥大學(xué)

隨著關(guān)節(jié)外科的迅速發(fā)展，人工關(guān)節(jié)置換日益普及，盡管髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)在緩解疼痛、穩(wěn)定關(guān)節(jié)、矯正畸形及改善功能等方面有著不可替代的作用，但研究者們?nèi)諠u意識(shí)到關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢深靜脈血栓形成(DVT)會(huì)對(duì)患者造成災(zāi)難性的傷害［1］。邱貴興等［2］通過多中心研究發(fā)現(xiàn)，髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的發(fā)生率在未預(yù)防組達(dá)30.8%，預(yù)防組達(dá)11.8%。一般認(rèn)為，DVT發(fā)生的高峰在術(shù)后1～4天內(nèi)，因此，早期積極采取有效防治措施對(duì)減少DVT的發(fā)生具有重要的臨床意義。目前已證實(shí)關(guān)節(jié)置換術(shù)后使用低分子肝素、利伐沙班等藥物能有效防治DVT［3-4］，但費(fèi)用高昂。另一方面，有大量臨床報(bào)道證實(shí)髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后使用中藥內(nèi)服對(duì)防治DVT形成療效佳，且具有用藥方便、費(fèi)用廉價(jià)等優(yōu)點(diǎn)。本研究通過收集關(guān)于髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后運(yùn)用中藥防治DVT的現(xiàn)代文獻(xiàn)資料，運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則和復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，旨在發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療該病的辨證思路及組方用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1資料來源收集從建庫至2016年(檢索截止日期2016年7月31日)中國知網(wǎng)、重慶維普、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中關(guān)于中藥防治髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的文獻(xiàn)。剔除無具體藥物、藥量及組方重復(fù)的處方。最后共篩選出67首中藥外用處方。

1.2處方錄入將上述篩選后的處方錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)”軟件。導(dǎo)入數(shù)據(jù)前由雙人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的審核，以確保準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)源。

1.3數(shù)據(jù)處理方法通過中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)進(jìn)行藥物頻次統(tǒng)計(jì)、組方規(guī)律分析(包括聚類分析、提取組合、網(wǎng)絡(luò)化展示等)、新方發(fā)現(xiàn)。統(tǒng)計(jì)分析方法為該軟件自帶的挖掘算法，包括關(guān)聯(lián)規(guī)則算法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類和無監(jiān)督的熵層次聚類等［5-7］。

2 結(jié)果

2.1常用藥物頻次分析對(duì)收集的67首處方中包含的83味中藥進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，使用頻次較高的中藥依次為紅花、當(dāng)歸、川芎、桃仁、赤芍等，其中使用頻次在15以上的有15味，見表1。

表1 處方中頻次≥15的藥物

2.2高頻次藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析使用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘方法，將支持度個(gè)數(shù)設(shè)為28，置信度設(shè)為0.9，得到高頻次藥物組合共30個(gè)，其中2味藥的組合17個(gè)，3味藥的組合11個(gè)，4味藥的組合2個(gè)，見表2；常用藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則共14個(gè)，見表3；藥物之間關(guān)聯(lián)規(guī)則的“網(wǎng)絡(luò)展示”見圖1。

表2 處方中高頻次藥物組合

表3 處方中置信度≥0.9藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖1 常用藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

2.3熵聚類分析

2.3.1 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析 依據(jù)處方數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為4，進(jìn)行聚類分析，得到處方中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)0.025以上的藥對(duì)列表，見表4。

2.3.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析 以改進(jìn)的互信息法分析出的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)度與懲罰度相互約束原理，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的層次聚類分析，演化出3～4味核心組合藥，見表5。

表4 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

表5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的防治髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓形成的核心組合藥

2.3.3 基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析 在核心組合提取的基礎(chǔ)上，運(yùn)用無監(jiān)督熵層次聚類算法得到6個(gè)新處方，見表6、圖2。

表6 基于熵層次聚類的防治髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓形成的新處方

圖2 新處方藥物網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

本研究運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)對(duì)用于防治髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的67首中藥外用處方進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)常用藥物、藥對(duì)及核心藥組，并且演化出6個(gè)潛在的新處方。

藥物使用頻次分析發(fā)現(xiàn)，臨床用于防治髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的中藥大抵以活血化瘀藥(紅花、川芎、桃仁、牛膝、丹參)為主，兼補(bǔ)血藥(當(dāng)歸)、補(bǔ)氣藥(黃芪、甘草)、平肝熄風(fēng)藥(地龍)、破血消癥藥(水蛭)等，治法以活血化瘀，益氣養(yǎng)血為主，而高頻使用的中藥組合有川芎、紅花；紅花、桃仁；當(dāng)歸、紅花；紅花、赤芍；川芎、當(dāng)歸等。通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)，置信度≥0.9的藥物組合有14組，其中置信度為1的藥物組合有6組：桃仁-紅花；川芎、桃仁-紅花；當(dāng)歸、桃仁-紅花；赤芍、桃仁-紅花；川芎、當(dāng)歸、桃仁-紅花；川芎、赤芍、桃仁-紅花。

綜上所述，從高頻次用藥規(guī)律及藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則推測，常用的處方為桃紅四物湯［8］(桃仁、紅花、當(dāng)歸、川芎、赤芍、熟地黃)及補(bǔ)陽還五湯［9］(黃芪、赤芍、川芎、當(dāng)歸尾、地龍、桃仁、紅花)。李劍等［10］認(rèn)為髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后初期以氣血瘀滯為主，體現(xiàn)為氣虛血瘀或氣滯血瘀，治療應(yīng)采取益氣活血或理氣活血方藥。桃紅四物湯以祛瘀為核心，輔以養(yǎng)血、行氣，而補(bǔ)陽還五湯則重用補(bǔ)氣藥與少量活血藥相伍，使氣旺血行以治本，祛瘀通絡(luò)以治標(biāo)，兩方均符合患者術(shù)后初期“瘀、虛”的體質(zhì)，臨床宜辨清虛實(shí)輕重而用之。

通過藥物間關(guān)聯(lián)度分析得到的常用藥對(duì)有：丹參-牡丹皮；丹參-香附；當(dāng)歸-柴胡；續(xù)斷-茜草；桃仁-忍冬藤；續(xù)斷-穿山甲等。通過復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析得到的核心組合主要有：當(dāng)歸尾、熟地黃、水蛭；當(dāng)歸尾、當(dāng)歸、獨(dú)活；枳殼、熟地黃、桔梗；熟地黃、白芍、三七；熟地黃、生地黃、三七等。這些藥對(duì)與核心組合體現(xiàn)了術(shù)后氣滯血瘀證或氣虛血瘀證兼證的用藥特點(diǎn)。如丹參-牡丹皮有清熱化瘀的作用，適用于術(shù)后血瘀，郁而化熱之證，而牡丹皮-香附發(fā)揮清熱行氣的作用，適用于術(shù)后氣滯，郁而化熱之證；而當(dāng)歸尾、熟地黃、水蛭組合中，當(dāng)歸尾、水蛭均具有破血活血的作用，熟地黃能補(bǔ)血滋陰，合用可攻補(bǔ)兼施，發(fā)揮活血而不傷血的功效，其余核心組合也大抵具有此配伍特點(diǎn)，符合髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者體質(zhì)。

通過基于熵層次聚類分析得到6個(gè)新處方，其中1處方藥物以活血化瘀為主，其余處方藥物以健脾益氣，養(yǎng)血滋陰為主，可為臨床遣方用藥提供參考，但這些新方均需根據(jù)臨床實(shí)際情況進(jìn)行辨證加減。

本研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析治療髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的中藥處方的用藥規(guī)律，獲得了既往傳統(tǒng)醫(yī)案整理和統(tǒng)計(jì)學(xué)研究未獲得的新信息，對(duì)該病的治療具有參考價(jià)值。