展佳愔,宋祥福

(1.南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,江蘇 南京210023;2.吉林大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院,吉林 長春130021)

靶向藥物(TNDDS)的研究始于1970s，一直是研究的熱點，而靶向載藥系統(tǒng)就是能使藥物靶向到達(dá)的一種新型藥物運載系統(tǒng)，具有定向蓄積、控釋給藥和載體無毒、可生物降解的特點，增加藥物在特定部位的滲透性和滯留時間，提高局部藥物濃度，進(jìn)而提高藥物療效，減少藥物不良反應(yīng)。靶向納米載藥系統(tǒng)的核心是藥物載體，目前藥物載體分為病毒性及非病毒性二大類，以非病毒性載體為主，多采用脂質(zhì)體、脂微球、納米膠束、碳納米管、可生物降解高分子聚合物等為載體。在制備的載體上進(jìn)行適當(dāng)修飾(如利用電荷的吸附作用、受體與配體的結(jié)合作用等原理),可以增加其靶向作用。目前靶向納米載藥系統(tǒng)的給藥途徑為口服、鼻粘膜吸入、局部注射、外周給藥等。納米技術(shù)的逐步成熟使靶向載藥研究達(dá)到一個全新的高度，納米靶向藥物最初主要用于腫瘤治療，隨著對藥物靶向機(jī)理研究的逐步深入，靶向藥物的應(yīng)用領(lǐng)域得到不斷拓寬。TNDDS的研發(fā)理念是運用新技術(shù)及新材料，通過改變藥物的藥代動力學(xué)模式和給藥途徑，以達(dá)到提高療效、減少不良反應(yīng)的效果，已經(jīng)成為現(xiàn)代生物醫(yī)藥創(chuàng)新與發(fā)展的主題。本文回顧近幾年相關(guān)文獻(xiàn)，將主要非病毒靶向納米載藥系統(tǒng)的相關(guān)進(jìn)展做一綜述。

1 以碳納米材料為載體的靶向運載系統(tǒng)

碳納米材料包括碳納米管、石墨烯和氧化石墨烯等，研究表明其可以作為載體應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，在藥物、基因、蛋白載體及診斷方面都已經(jīng)獲得了廣泛的研究,尤其在用于癌癥治療的靶向藥物運載系統(tǒng)方面的研究引起了學(xué)界非常大的關(guān)注。一些抗癌藥物如順鉑、甲氨蝶呤、抗真菌藥二性霉素B、阿霉素都采用碳納米管做藥物載體。優(yōu)點在于減少降解。碳納米粒子的直徑在10 nm-1000 nm之間，碳納米材料載藥系統(tǒng)可以有效延長藥物的作用時間，提高藥效，降低藥物的副作用[1]，影響碳納米管運載效率的因素有長度、粒子聚集的程度和包封率，相對于長納米管來說，短的多壁碳納米管更易穿過細(xì)胞膜，其優(yōu)勢在于有效對抗自身的結(jié)構(gòu)重排[2]。Cai D[3]的研究發(fā)現(xiàn)，納米管可以通過胞吞胞吐作用穿過人工脂質(zhì)雙分子層，不同類型的核酸如miRNA,siRNA和 質(zhì)粒 DNA (pDNA)可以以納米管為載體進(jìn)入哺乳動物細(xì)胞內(nèi)。同時碳納米材料載藥系統(tǒng)可以克服口服多肽類藥物由于口腔淀粉酶的降解及腸道吸收率低的缺點[4]。碳納米材料成本較低，然而,碳納米管和氧化石墨烯還有很多需要解決的問題，比如材料的生物毒性，藥物的負(fù)載方法等等[5]。

2 以脂質(zhì)體為載體的靶向運載系統(tǒng)

脂質(zhì)體是一種可以攜帶外源基因或藥物進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)的非病毒載體,它的主要成分是磷脂和膽固醇,磷脂分子中含有親水的極性頭基和疏水尾基。當(dāng)膽固醇與磷脂混合后,可以改變磷脂膜的變相溫度,從而影響膜的通透性和流動性。由于這種典型的雙親分子特性,使脂質(zhì)體具有親水親油性,同時這種結(jié)構(gòu)可以增加與目的組織細(xì)胞的融合，有效的降低藥物副作用，增加藥物的特異性，而且脂質(zhì)體具有安全無毒、免疫源性低，易于生物降解的優(yōu)點[6]。 因此,脂質(zhì)體作為藥物或基因、蛋白的載體的研究在各學(xué)科不斷展開,其應(yīng)用范圍也很廣泛，目前已經(jīng)可以將siRNAs，基因/質(zhì)粒、蛋白/生長因子、生物影像探針等運送到特定組織，例如脂質(zhì)體包裹表阿霉素可以透過血腦屏障治療惡性膠質(zhì)瘤[7]，改進(jìn)的脂質(zhì)體可以治療囊性纖維癥[8]等等。靶向性是脂質(zhì)體作為藥物載體最突出的優(yōu)點,而脂質(zhì)體的適當(dāng)修飾又克服了其本身的缺點，如加入了長循環(huán)輔料( 含有親水性聚合物-聚乙二醇,PEG) ,有效地避免肝臟巨噬細(xì)胞吞噬,增加了該制劑的穩(wěn)定性及在體內(nèi)的循環(huán)時間[9]，利用電荷相吸原理可以制備陽離子脂質(zhì)體用于siRNA的轉(zhuǎn)運，一項最新研究表明脂質(zhì)納米是可以可降解的，這就大大減少了殘余載體材料在體內(nèi)的蓄積[10]。

3 以殼聚糖納米粒子為載體的靶向運載系統(tǒng)

甲殼素是一種天然堿性多糖通過脫乙酰而得到的衍生物，這種多糖被稱為殼聚糖(CS)，也叫幾丁聚糖。它不僅具有優(yōu)良的生物可降解性、生物相容性和生物黏附性，穩(wěn)定性好，毒性低，結(jié)構(gòu)簡單，易于制備的優(yōu)點，而且還具有抗菌、消炎等獨特的功能[11]，作為藥物載體受到很大關(guān)注,尤其適用于具有生物學(xué)活性的藥物，因此在生命科學(xué)領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用前景。近年，以CS為基礎(chǔ)原料制備的納米粒子在藥物轉(zhuǎn)運、基因治療等方面具有廣泛的用途而備受關(guān)注，成為目前的研究熱點[12],應(yīng)用半胱氨酸修飾的殼聚糖作為藥物載體包裹胰島素，經(jīng)過檢測具有很高的包封率和粘膜穿透力[13]。通過化學(xué)交聯(lián)作用連接海藻酸鹽鈉作為修飾，可以增加殼聚糖納米粒子的水溶性，利于發(fā)揮更好的藥物作用。連接聚乙二醇后與戊二醛交聯(lián)形成的載藥系統(tǒng)可以有效控制藥物釋放行為[14]。然而有報道稱：如果長期使用易于在體內(nèi)蓄積，對細(xì)胞本身有一定影響，存在這種情況與乙?；潭?，分子量大小有關(guān)，著力制備小分子量的殼聚糖作為藥物載體可以克服上述缺點。

4 以金屬納米粒子為載體的靶向運載系統(tǒng)

金屬納米材料包括金或銀納米晶體或納米棒，屬亞穩(wěn)態(tài)材料，對周圍環(huán)境、溫度、振動、光照、磁場、等特別敏感，通常需要改性修飾，這樣不僅可以提高納米分散體系的穩(wěn)定性，而且能賦予金屬納米粒子新的功能[15]。應(yīng)用其良好的導(dǎo)熱性，金屬納米材料可以修飾成靶向藥物載體。目前在腫瘤靶向治療中遇到的問題之一是由于血管壁結(jié)構(gòu)的不規(guī)則導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性，阻礙向致密細(xì)胞基質(zhì)擴(kuò)散，應(yīng)用金屬納米粒子可以克服這一缺陷，同時具有費用低，易于合成，且合成的納米粒子具有良好的耐高溫的優(yōu)點[16]。經(jīng)過PEG-DSPE包被后金屬納米粒子性質(zhì)穩(wěn)定，延長循環(huán)時間，更易吸收，這種方法可以增加納米粒子對血管內(nèi)皮的通透性，增加在腫瘤部位的積聚[17]。

5 以介孔二氧化硅為載體的靶向運載系統(tǒng)

介孔二氧化硅納米粒子(MSNPs)是一種粒徑分布均勻、多孔隙、易于修飾并具有良好的生物相容性的生物材料，其粒子直徑多在50 nm-300 nm之間且可調(diào)，有較大的比表面積(>900 m2/g)和比孔容(>0.9 cm3/g)，使得它作為納米載體在生物應(yīng)用方面受到了廣泛的關(guān)注，尤其在pH敏感藥物的控釋和基因轉(zhuǎn)染方面，其獨有的結(jié)構(gòu)和功能明顯優(yōu)于脂質(zhì)體和一些高分子聚合物[18]。作為載體，MSNPs利用有機(jī)分子為模板，與無機(jī)硅進(jìn)行界面反應(yīng)，形成二氧化硅有序納米框架組裝體，并通過氫鍵和范德華力的相互作用選擇性吸附藥物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)重排，通過內(nèi)吞方式到達(dá)特定組織細(xì)胞。體外實驗研究表明MSNPs可以被多種哺乳動物細(xì)胞內(nèi)吞，如神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、肝臟內(nèi)皮細(xì)胞等等，MSNPs的藥物吸附主要由粒子的孔徑大小決定。一般情況下,只要 MSNPs的孔徑稍大于藥物分子的尺寸(即孔徑/藥物尺寸>1)就足以將藥物吸附到孔內(nèi)[19]。然而MSNPs材料在血液中的流通性能、可能引發(fā)的免疫反應(yīng)、自由基產(chǎn)生及在肝臟或某些組織中是否有可能發(fā)生二氧化硅積聚等重要問題仍有待于探索，MSNPs 材料在體內(nèi)的長期生物相容性還有待于深入研究。

由于非病毒載體本身良好的特性和較少的副作用，靶向載藥系統(tǒng)越來越被大家重視，近兩年靶向納米增效技術(shù)的提出和探索以及靶向藥物的可控性研究，無疑將為未來的生物醫(yī)藥領(lǐng)域帶來一場全新的變革。

[1]Mahdi Karimi,Navid Solati,Amir Ghasemi，et al.Carbon nanotubes part II:a remarkable carrier for drug and gene delivery[J].Expert Opin Drug Deliv,2015,12(7):1089.

[2]Mu Q,Broughton DL,Yan B.Endosomal leakage and nuclear translocation of multiwalled carbon nanotubes:developing a model for cell uptake[J].Nano Lett,2009,9(12):4370.

[3]Cai D,Mataraza JM,Qin Z-H,et al.Highly efficient molecular delivery into mammalian cells using carbon nanotube spearing[J].Nat Methods,2005,2(6):449.

[4]Pattinson SW,Ranganathan V,Murakami HK,et al.Nitrogen-induced catalyst restructuring for epitaxial growth of multi-walled carbon nanotubes[J].ACS Nano,2012,6(9):7723.

[5]Mahdi Karimi,Navid Solati,Amir Ghasemi，et al.Carbon nanotubes part II:a remarkable carrier for drug and gene delivery[J].Expert Opin Drug Deliv,2015，12(7):1089.

[6]Aili D,Mager M,Roche D ,et al.Hybrid nanoparticle-liposome detection of phospholipase activity[J].Nano Lett,2011,11:1401.

[7]Cheng-Xiang Zhang,Wei-Yu Zhao,Lei Liu,et al.A nanostructure of functional targeting epirubicin liposomes dually modified with aminophenyl glucose and cyclic pentapeptide used for brain glioblastoma treatment[J]. Oncotarget,2015,6(32):32681.

[8]Wang Z,Ma Y,Khalil H,et al.Fusion between fluid liposomes and intact bacteria:study of driving parameters and in vitro bactericidal efficacy[J]. International Journal of Nanomedicine,2016,8:4025.

[9]Wen S,Liu H,Cai H,et al.Targeted and pH-responsive delivery of doxorubicin to cancer cells using multifunctional dendrimer-modified multi-walled carbon nanotubes[J].Adv healthc Mater,2013,2(9):1267.

[10]Ming Wang,John A.Zuris,Fantao Meng,et al.Efficient delivery of genome-editing proteins using bioreducible lipid nanoparticles[J].PNAS ,2016,113(11):2868.

[11]Wang ZH,Wang ZY,Sun C,et al.Trimethyhted Chitosan—Conjugated PLGA Nanoparticles for the Delivery of Drugs to the Brain[J]．Biomaterials,2010，31(5):1908.

[12]Kalpana N，Singh SK，Mishra DN．Chitosan nanoparticles:a promising system in novel drug delivery[J]．Chem Pharm Bull ( Tokyo) ，2010，58(11):1423.

[13]Yin L,Ding J,He C,et al.Drug permeability and mucoadhesion properties of thiolated trimethyl chitosan nanoparticles in oral insulin delivery[J].Biomaterials,2009,30(29):5691.

[14]Liu X,Yu W,Ma X,et al.Polyelectrolyte microcapsules prepared by alginate and chitosan for biomedical application[J].Prog Chem,2008,20:126.

[15]Carolina Garrido,Carrie A Simpson,Noelle P Dahl,et al.Gold nanoparticles to improve HIV drug delivery[J].Future Med Chem,2015,7(9),1097.

[16]Zhang Z,Wang J,Chen C.Gold nanorods based platforms for light-mediated theranostics[J].Theranostics,2013,3(3):223.

[17]Jing Zhang,Yingchong Chen ,Xiang Li ,et al.The influence of different long-circulating materials on the pharmacokinetics of liposomal vincristine sulfate[J].International Journal of Nanomedicine,2016,11:4187.

[18]Lin Y-S,Haynes CL.Impacts of Mesoporous Silica Nanoparticle Size,Pore Ordering,and Pore Integrity on Hemolytic Activity[J].Journal of the American Chemical Society,2010,132:4834.

[19]Tarn D,Ashley CE,Xue M,et al.Mesoporous Silica Nanoparticle Nanocarriers-Biofunctionality and Biocompatibility[J]. Acc Chem Res,2013,46(3):792.