，，

急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated en cephalomyelitis，ADEM)屬于特發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病，受細(xì)胞免疫介導(dǎo)，多發(fā)于疫苗接種、病毒感染后，可累及多個(gè)部位[1]。據(jù)相關(guān)報(bào)道，該病多見于兒童疫苗接種或病毒感染后，微生物蛋白某些肽段結(jié)構(gòu)與人體髓鞘蛋白相似，進(jìn)而通過分子模擬機(jī)制誘發(fā)自身免疫反應(yīng)，在炎性細(xì)胞因子與黏附因子共同作用下，致敏T細(xì)胞進(jìn)入血腦屏障，并聚集多種淋巴細(xì)胞于小靜脈旁[2]。糖皮質(zhì)激素是治療急性播散性腦脊髓炎的一線藥物，可有效穩(wěn)定細(xì)胞膜、溶酶體膜，減輕腦細(xì)胞損傷，緩解神經(jīng)細(xì)胞水腫[3]。但臨床尚未統(tǒng)一糖皮質(zhì)激素使用劑量及減量方式，相對明確的是減量要緩，若減量時(shí)間過短可增加復(fù)發(fā)的可能性。有研究報(bào)道，免疫球蛋白治療激素抵抗感染后急性播散性腦脊髓炎具有一定療效[4]，而關(guān)于糖皮質(zhì)激素與免疫球蛋白聯(lián)合治療急性播散性腦脊髓炎的報(bào)道較少。本研究選用甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合人免疫球蛋白(pH4)治療小兒急性播散性腦脊髓炎，觀察其對患兒免疫功能的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年2月—2017年3月我院診治的急性播散性腦脊髓炎患兒94例，其中男51例，女43例；病灶分布：單側(cè)41例，雙側(cè)53例；年齡2歲～12歲(7.68歲±2.21歲)；患兒腦脊液中有核細(xì)胞數(shù)與蛋白含量上升，出現(xiàn)肢體癱瘓、意識障礙、感覺異常等癥狀；12例有疫苗接種史，62例發(fā)病前30 d有腹瀉或呼吸道感染病史。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將所有患兒分為兩組。治療組47例，男25例，女22例；年齡2歲～12歲(7.64歲±2.18歲)；病灶分布：單側(cè)21例，雙側(cè)26例。對照組47例，男26例，女21例；年齡3歲～12歲(7.71歲±2.23歲)；病灶分布：單側(cè)20例，雙側(cè)27例。兩組患兒性別、年齡及病灶分布等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、神經(jīng)電生理學(xué)檢查，符合小兒急性播散性腦脊髓炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，腦脊液中蛋白含量與有核細(xì)胞數(shù)增高，氯離子濃度降低，磁共振成像(MRI)顯示多個(gè)病變區(qū)域；②臨床表現(xiàn)為意識障礙、肢體癱瘓、驚厥發(fā)作、神經(jīng)受累、感覺異常、大小便潴留等癥狀；③急性或亞急性起病；④無脫髓鞘病史；⑤患兒家屬或監(jiān)護(hù)人均知曉本研究，且簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并代謝性、血管性及腫瘤性疾??；②治療依從性欠佳；③對糖皮質(zhì)激素與免疫球蛋白過敏；④有精神疾病或認(rèn)知功能障礙；⑤已接受其他糖皮質(zhì)激素或免疫球蛋白治療。

1.4 治療方法 兩組患兒均給予降低顱內(nèi)壓、降溫、糾正水電解質(zhì)紊亂等常規(guī)治療。對照組給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(遼寧海思科制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133234，規(guī)格：每支40 mg，批號20150712)治療，靜脈注射，劑量10 mg/(kg·d)～20 mg/(kg·d)，1周為1個(gè)療程，持續(xù)治療4個(gè)～12個(gè)療程。治療組采用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合靜注人免疫球蛋白(河北大安制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20063021，規(guī)格：每瓶300 mg，批號20150915)治療，甲潑尼龍琥珀酸鈉使用方法同對照組，靜脈注射甲潑尼龍琥珀酸鈉2周～4周后，開始采用5%葡萄糖溶液稀釋人免疫球蛋白，靜脈輸注，劑量400 mg/(kg·d)，開始輸注速度為1.0 mL/min，持續(xù)15 min，若未出現(xiàn)不良反應(yīng)，酌情加速。其中人免疫球蛋白治療時(shí)間為3 d～5 d，甲潑尼龍琥珀酸鈉持續(xù)注射4個(gè)～12個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo) ①免疫功能：抽取病人清晨空腹靜脈血5 mL，將血液標(biāo)本置入無菌試管內(nèi)，保存待測。離心處理血液樣本，提取血清，應(yīng)用免疫比濁法檢測血清免疫球蛋白水平，包括免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)、免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)、免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)。②臨床癥狀持續(xù)時(shí)間：治療期間，詳細(xì)記錄患兒臨床癥狀持續(xù)時(shí)間，如發(fā)熱、意識障礙、頸項(xiàng)強(qiáng)直。③不良反應(yīng)：觀察患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括肥胖、頭痛、水腫、咳嗽等。

1.6 療效評定標(biāo)準(zhǔn)[6]治愈：治療1周后，驚厥發(fā)作、肢體癱瘓、感覺異常等臨床癥狀與體征均完全消失，意識清楚，無神經(jīng)功能損害；顯效：治療2周后，患兒病情顯著減輕，肢體癱瘓、感覺異常等臨床癥狀明顯緩解，意識清楚；有效：治療30 d后，多數(shù)臨床癥狀或體征均消失，肢體運(yùn)動(dòng)功能輕度受限，意識清楚；無效：患兒治療30 d后，病情仍未緩解，臨床癥狀與體征均未明顯改善，甚至加重，存在明顯的肢體功能障礙與意識障礙。

2 結(jié) 果

2.1 兩組免疫功能指標(biāo)比較 治療前，兩組IgA、IgE、IgG、IgM免疫功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組4項(xiàng)免疫功能指標(biāo)較治療前均呈不同程度降低，尤以IgG、IgM為著，治療組IgE、IgG、IgM均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組免疫功能指標(biāo)比較(±s) mg/L

2.2 兩組臨床療效比較(見表2)

表2 兩組臨床療效比較 例(%)

2.3 兩組臨床癥狀持續(xù)時(shí)間比較 治療組發(fā)熱、意識障礙、頸項(xiàng)強(qiáng)直臨床癥狀持續(xù)時(shí)間均明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較(見表4) 治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為17.02%，略低于對照組的21.28%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.275，P>0.05)。

表3 兩組臨床癥狀持續(xù)時(shí)間比較(±s) d

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例(%)

3 討 論

急性播散性腦脊髓炎病變多累及蛋白質(zhì)，亦可損害皮層與深部灰質(zhì)結(jié)構(gòu)，急性期表現(xiàn)為炎性細(xì)胞浸潤，與晚期相比，可出現(xiàn)細(xì)胞增生與膠質(zhì)形成[7-8]。臨床資料顯示，急性播散性腦脊髓炎患兒發(fā)病前多存在疫苗接種史、感染史，其潛伏期為2 d～21 d。急性播散性腦脊髓炎相關(guān)的病毒感染主要有腸道病毒、流感、腮腺炎、巨細(xì)胞病毒、柯薩奇病毒、單純皰疹病毒，而與其相關(guān)的疫苗多為乙型肝炎、狂犬病、百日咳、白喉、脊髓灰質(zhì)炎、日本乙型腦炎等[9-10]。既往臨床診斷該病缺乏明確的標(biāo)準(zhǔn)，故其診斷鑒別難度較大。目前，多數(shù)研究認(rèn)為腦和脊髓MRI是一項(xiàng)臨床應(yīng)用價(jià)值最為顯著的檢查技術(shù)。本研究應(yīng)用MRI檢查發(fā)現(xiàn)病變多累及大腦皮層或皮質(zhì)下與深部白質(zhì)區(qū)，少數(shù)病變局限于胼胝體，這與徐敏等[11]研究結(jié)果相一致，故本研究認(rèn)為MRI對急性播散性腦脊髓炎具有較高的敏感度，同時(shí)結(jié)合患兒是否存在呼吸困難、四肢癱瘓、昏睡、大小便潴留等癥狀，盡早診斷急性播散性腦脊髓炎，以便及時(shí)予以治療，改善預(yù)后。

就臨床治療而言，急性播散性腦脊髓炎臨床預(yù)后佳，有助于恢復(fù)患兒生理功能，避免造成永久性機(jī)體損傷，而一旦預(yù)后欠佳，極有可能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，進(jìn)而造成一定程度上的后遺癥[12-13]。因此，對于急性播散性腦脊髓炎患兒，在及早診斷、及時(shí)治療的同時(shí)，還應(yīng)注重綜合治療。糖皮質(zhì)激素是治療急性播散性腦脊髓炎的首選藥物，可通過穩(wěn)定溶酶體膜、細(xì)胞膜等作用，促進(jìn)毛細(xì)血管通透性減低，減輕腦細(xì)胞損。但對于激素抵抗感染后的急性播散性腦脊髓炎患兒療效欠佳，且關(guān)于臨床使用劑量、減量方式及種類仍缺乏統(tǒng)一規(guī)范[14-16]。人免疫球蛋白是一種免疫增強(qiáng)劑，注射該藥屬于被動(dòng)免疫療法，通過將含有大量抗體的免疫球蛋白輸給患兒，快速形成免疫保護(hù)狀態(tài)，進(jìn)而提高機(jī)體免疫功能；加之抗體與抗原能夠相互作用，將病毒與細(xì)菌直接殺死，故人免疫球蛋白可有效防止病毒、細(xì)菌感染[17-18]。目前，人免疫球蛋白主要用于治療免疫缺陷病，預(yù)防肝炎，防治腮腺炎、水痘、麻疹等，或聯(lián)合抗生素治療病毒性或細(xì)菌性感染。與此同時(shí)，有研究顯示，急性播散性腦脊髓炎可能為機(jī)體自身免疫反應(yīng)的一種，發(fā)病后患兒血清免疫球蛋白水平均表現(xiàn)為不同程度的升高，尤其是IgG[19-20]。故本研究選用治療急性播散性腦脊髓炎常見的一種糖皮質(zhì)激素即甲潑尼龍琥珀酸鈉，并聯(lián)合人免疫球蛋白治療急性播散性腦脊髓炎。結(jié)果顯示，治療組治療后IgE、IgG、IgM免疫球蛋白指標(biāo)均低于對照組，其中IgG與IgM顯著低于對照組，提示甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合人免疫球蛋白治療急性播散性腦脊髓炎可顯著減輕患兒中樞神經(jīng)損傷，改善免疫功能，降低血清IgG水平。其原因可能為大劑量使用糖皮質(zhì)激素可抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，減少抗體，降低體液免疫反應(yīng)。另外，治療組臨床總有效率明顯高于對照組，臨床癥狀持續(xù)時(shí)間均明顯短于對照組，提示聯(lián)合用藥有助于增強(qiáng)臨床療效，加快臨床癥狀消失，從而減輕患兒痛苦，改善其生活質(zhì)量。甲潑尼龍琥珀酸鈉的作用在于促進(jìn)毛細(xì)血管細(xì)胞功能增強(qiáng)，減低血管通透性，緩解脫髓鞘程度，達(dá)到改善血腦屏障、提高神經(jīng)傳導(dǎo)功能的作用，降低中樞神經(jīng)炎性反應(yīng)。特別是大劑量使用甲潑尼龍琥珀酸鈉，可發(fā)揮強(qiáng)大的非特異性免疫抑制效果，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，緩解病變組織炎癥反應(yīng)與水腫程度，減輕微血管損傷，并能夠促進(jìn)患兒血液循環(huán)。人免疫球蛋白的作用機(jī)制主要表現(xiàn)在抗免疫途徑方面：①大劑量使用人免疫球蛋白能夠?qū)⑿?yīng)細(xì)胞的Fc受體封閉，抑制免疫反應(yīng)，減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷，降低炎癥介質(zhì)含量，起到保護(hù)腦細(xì)胞，恢復(fù)腦功能的作用[21]。②減少大劑量應(yīng)用激素后因免疫功能下降而造成的感染合并癥，抑制驚厥[22]。③增強(qiáng)抗原識別，調(diào)節(jié)體內(nèi)T細(xì)胞功能，對細(xì)胞免疫活性進(jìn)行調(diào)節(jié)，封閉抗自身抗體，達(dá)到緩解炎癥性血管損傷，阻斷免疫損傷的目的[23]。④促進(jìn)神經(jīng)髓鞘再生。在不良反應(yīng)方面，由于本研究對入選病人進(jìn)行了嚴(yán)格的篩選，排除了對兩藥不可耐受或過敏病人，因而兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，多表現(xiàn)為輕微頭痛、水腫、咳嗽等癥狀，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，考慮其原因可能與加入人免疫球蛋白有助于抑制免疫反應(yīng)，增強(qiáng)患兒機(jī)體免疫功能有關(guān)。而在實(shí)際應(yīng)用中需注意的是，對于胃潰瘍、糖尿病、結(jié)核病、動(dòng)脈硬化、高血壓、心力衰竭等病人忌用，用藥期間密切關(guān)注是否發(fā)生水鈉潴留、消化性潰瘍、胃腸道穿孔等不良反應(yīng)，以便及時(shí)采取干預(yù)措施[24-25]。人免疫球蛋白主要防治病毒性傳染，可提高機(jī)體免疫功能，通常采用肌肉注射的方式給藥，為避免污染，應(yīng)打開后一次性用完。本研究不足之處在于，未對患兒炎癥反應(yīng)程度及炎性因子表達(dá)進(jìn)行觀察與研究，缺乏對甲潑尼龍琥珀酸鈉抗炎作用的深入分析，不利于研究的完整性，且所選病例有限，后期可考慮增加兩藥聯(lián)合應(yīng)用對急性播散性腦脊髓炎患兒炎癥反應(yīng)的影響，并適當(dāng)增加病例樣本，延長隨訪時(shí)間。

綜上所述，甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合人免疫球蛋白治療小兒急性播散性腦脊髓炎，可顯著改善患兒免疫功能，改善臨床癥狀，減輕患兒痛苦。