孫 巖 房 林 王亭予 崔 麗

(1遼寧師范大學心理學院,大連 116029) (2大連小海豚自閉癥兒童康復中心,大連 116000)

1 引言

抑制控制(inhibitory control)是執(zhí)行功能的核心成分之一(Chan et al.,2011; Diamond,2013),是減少或制止神經、心理或行為活動的機制(Clark,1996),是一種主動壓制,中斷或延遲行為的能力(Diamond,2013),表現(xiàn)為個體在完成目標任務時對無關刺激反應的抑制能力(Chan et al.,2011),個體通過抑制控制來抑制形成的優(yōu)勢反應,以靈活適應不斷變化的環(huán)境,同時排除或減少無關信息對當前信息加工的影響(Diamond,2013)。抑制控制在個體身心發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用(Sheridan,Kharitonova,Martin,Chatterjee,& Gabrieli,2014),它能夠預測學前期兒童數(shù)學和閱讀能力的發(fā)展(Howard,Johnson,& Pascual-Leone,2014),影響個體社會功能(Faja & Dawson,2015)和學業(yè)成就(Titz& Karbach,2014)的發(fā)展,在臨床(Lustig,Hasher,& Tonev,2006)以及日常生活中(Titz & Karbach,2014)都發(fā)揮著重要作用。

自閉癥譜系障礙(Autism Spectrum Disorders,ASD)是一種起源于兒童期的廣泛性神經發(fā)育障礙,以社交障礙、溝通障礙和刻板重復行為以及興趣狹窄為特征(American Psychiatric Association,2013)。大部分研究發(fā)現(xiàn) ASD個體存在抑制控制缺陷,這種缺陷主要表現(xiàn)在兩方面：一方面,表現(xiàn)為ASD個體抑制不恰當?shù)男袨榉磻芰κ軗p,對于不符合當前任務需要的刺激無法做出正確反應,即反應抑制能力存在障礙,例如,教授 ASD個體學會生活中的基本技能(如接電話),但是當電話鈴聲響起時,他們仍然無法對“是否接電話”這一行為作出準確的判斷(Geurts,van den Bergh,&Ruzzano,2014); 另一方面,表現(xiàn)為在加工目標刺激時,對分心刺激物的抑制能力受損,即干擾抑制能力存在障礙,比如在說反話的游戲中(看見狗的圖片時說“豬”,反之亦然),ASD兒童不能很好的遵守游戲規(guī)則(說反話),從而無法出色的完成任務(錯誤率高) (Sanderson & Allen,2013)。

已有研究認為抑制能力與 ASD個體的重復刻板行為之間存在高度相關(Carlisi et al.,2017;Chan et al.,2011; Daly et al.,2014; Geurts et al.,2014; Mosconi et al.,2009; Mostert-Kerckhoffs,Staal,Houben,& de Jonge,2015; Thakkar et al.,2008)。Mosconi 等人(2009)甚至直接指出ASD個體在抑制能力上的障礙是其具有重復刻板行為的原因之一。因此,考察ASD個體抑制控制的發(fā)展特點及機理,研究抑制控制的認知神經機制及相關基因進展,對探究ASD的病因及日后干預都具有重要價值。

2 ASD 個體抑制控制的相關研究

2.1 ASD 個體抑制控制的研究范式

研究者通常將抑制控制分為反應/行為抑制(response inhibition/behavioral inhibition)和干擾/沖突抑制(interference control/interference inhibition)(Diamond,2013)。Go/No-go (Ocklenburg,Ness,Güntürkün,Suchan,& Beste,2013)與 Stop-signal任務(Schevernels et al.,2015)是研究反應抑制的常用范式,這些任務的共同特征是需要被試在任務中抑制不恰當?shù)膬?yōu)勢反應或不符合當前任務需要的反應(Geurts et al.,2014)。Simon 任務、Flanker與 Stroop任務則考察被試在加工目標刺激時對分心刺激物的抑制能力(Geurts et al.,2014),經常被應用于干擾控制的研究中(趙鑫,賈麗娜,昝香怡,2016)。

2.1.1 Go/No-go 任務

Go/No-go任務被廣泛應用于 ASD個體抑制控制的研究中(Christ,Kester,Bodner,& Miles,2011; Sanderson & Allen,2013; Uzefovsky,Allison,Smith,& Baron-Cohen,2016),主要考察被試對優(yōu)勢反應的抑制能力。在該范式中,要求被試對某種特定刺激做出反應(Go刺激),而對其他刺激不做反應(No-go刺激),同時記錄反應時和正確率。起初 Go/No-go范式所使用的刺激多為簡單的英文字母或幾何圖形,結果發(fā)現(xiàn)ASD個體的抑制控制能力與正常被試沒有差異(Sanderson & Allen,2013)。在隨后的研究中,研究者將刺激材料轉換成帶有情緒的面孔,如生氣、快樂、恐懼、悲傷的圖片,要求被試對包含有情緒面孔的圖片進行反應。結果發(fā)現(xiàn),與正常被試相比,ASD個體表現(xiàn)出抑制能力障礙(Yerys,Kenworthy,Jankowski,Strang,&Wallace,2013)以及腦區(qū)激活差異(Shafritz,Bregman,Ikuta,& Szeszko,2015)。可見,當研究所包含的是單一且容易理解的刺激時,ASD個體可能會依賴刺激的外部特征如形狀等信息進行加工,從而做出反應,而加入情緒面孔這一變量后,被試需要對所給圖片進行情緒識別的加工,充分理解情緒的含義后再進行分類,從而做出判斷,這更有利于檢驗ASD個體抑制控制的真實水平。但另一方面,這會使任務的難度加大,被試間需要匹配的條件眾多,可能更適合于能力較高的ASD。

2.1.2 S top-signal任務

Stop-signal任務經常被應用于抑制控制的研究中(楊蘇勇,黃宇霞,張慧君,羅躍嘉,2010),它是研究反應抑制的經典范式(Schevernels et al.,2015)。該任務要求被試對出現(xiàn)的刺激做出按鍵反應,當刺激呈現(xiàn)后出現(xiàn)停止信號時,則要求被試抑制對該刺激的反應。Adams和Jarrold (2012)使用Stop-signal任務對ASD兒童進行抑制控制能力的測量,在任務中要求兒童對圖片屬性(是否為動物)進行判斷并做出按鍵反應,當圖片與一個警告信號的聲音刺激同時出現(xiàn)時,要求被試不做反應。Stop-signal任務較少應用于ASD個體的抑制控制研究中,可能是因為在該范式中需要被試同時對視聽信息進行整合,并集中注意力,而這些能力對大多數(shù)ASD來說是非常困難的,因此限制了該范式的適用范圍。

2.1.3 Flanker 任務

Flanker任務也經常被應用于 ASD個體抑制控制的研究中。它是指被試需要對任務中出現(xiàn)的目標刺激的位置與方向進行識別與確認,忽略無關刺激的干擾(趙鑫等,2016)。Christ,Holt,White和Green (2007)使用 Flanker任務對ASD兒童的抑制控制能力進行測查,在此任務中,首先在電腦屏幕中間會呈現(xiàn)一個注視點,接著會呈現(xiàn)三個圖形,要求被試注意中間圖形(目標刺激)并進行反應,忽略兩側的圖形(干擾刺激),實驗分三種條件：一致條件、不一致條件和中性條件。結果發(fā)現(xiàn),與正常兒童相比,ASD兒童在不一致條件下的反應時更長,表明其抑制控制能力存在障礙,但由于實驗中所用刺激為幾何圖形,且?guī)追N條件交互呈現(xiàn),無法排除持續(xù)性注意對實驗結果造成的影響(Christ et al.,2007)。可見,Flanker任務是一種有效的測量個體主動抑制分心刺激,并集中注意能力的實驗范式,可以測量出ASD在早期抑制信息加工過程中表現(xiàn)出的加工缺陷,是干擾抑制的有效研究手段。

2.1.4 S troop與Simon任務

Stroop范式是測量抑制控制能力的經典范式。在實驗中會向被試呈現(xiàn)顏色與字意不相符的漢字,要求被試忽略字的顏色而報告字意,或者忽略字意而報告顏色。但是經典的字詞Stroop任務可能高估了ASD個體的抑制控制能力(Sanderson& Allen,2013),因為需要被抑制的信息是帶有語義含義的字詞,而 ASD很少主動探究字詞的語義。為了更適合于對兒童及特殊群體的測量,原來的Stroop范式發(fā)展出了多種變式,如白天/黑夜任務、狗/豬 Stroop任務、Luria拍手任務等。Worsham,Gray,Larson和South (2015)將Stroop任務與社交性線索,即面孔表情結合起來,要求被試對面孔表情進行分類,忽略所出現(xiàn)的情感詞。結果發(fā)現(xiàn)ASD個體出現(xiàn)了速度?準確性權衡效應,他們的反應時更快,但正確率更低(Worsham et al.,2015)。這類任務在原有Stroop范式的基礎上引入了社會情感這一變量,可以細化抑制控制能力對其他某些領域的影響。但是這類研究更適合于高功能 ASD,而且某些 ASD對情緒識別存在障礙,會影響研究結果的生態(tài)效度。

Simon任務經常被應用于干擾控制的研究中(趙鑫等,2016),該任務要求被試對出現(xiàn)在注視點左或右的刺激進行按鍵反應,通常將刺激顏色或形狀等屬性作為目標信息,呈現(xiàn)位置作為干擾信息。Simon范式一般應用于正常成人的研究中,也有研究將其作為抑制控制訓練的任務使用(Millner,Jaroszewski,Chamarthi,& Pizzagalli,2012),而較少應用于ASD個體抑制控制的研究中。

2.1.5 ASD 個體抑制控制的理論研究

抑制控制是執(zhí)行功能的核心成分之一(Diamond,2013; Chan et al.,2011),它使個體免于做出一些不恰當?shù)男袨榛蚍磻?Coxon,Stinear,& Byblow,2007)。目前執(zhí)行功能不良理論與心理理論障礙是解釋 ASD個體心理與行為異常的兩大理論(Barendse et al.,2013)。抑制控制在個體成長過程中會對心理理論發(fā)展產生重要影響(Carlson & Moses,2001;Carlson,Moses,& Breton,2002),而在兒童期對個體影響最大(蘇彥捷,于晶,2015)。Carlson和Moses (2001)甚至認為抑制控制在執(zhí)行功能與心理理論的關系中起到了關鍵作用,即使控制了言語與工作記憶的影響,抑制控制仍然與心理理論存在顯著相關,這一結論與Hala等人的觀點一致(Hala,Hug,& Henderson,2003)。此外,對不同文化背景下執(zhí)行功能與心理理論之間的關系研究發(fā)現(xiàn),文化差異對二者關系會產生影響(Sabbagh,Moses,& Shiverick,2006; McAlister & Peterson,2013)。對 ASD個體的研究也同樣發(fā)現(xiàn)執(zhí)行功能與心理理論的發(fā)展存在顯著相關(Freeman,Locke,Rotheram-Fuller,& Mandell,2017; Kimhi,Shoam-Kugelmas,Ben-Artzi,Ben-Moshe,& Bauminger-Zviely,2014; Kouklari,Thompson,Monks,&Tsermentseli,2017; Leung,Vogan,Powell,Anagnostou,& Taylor,2016; Miranda,Berenguer,Roselló,Baixauli,& Colomer,2017; Pellicano,2007,2010)。使用Stroop任務對ASD與ADHD兒童心理理論和執(zhí)行功能的相關研究發(fā)現(xiàn),ASD兒童位置錯誤信念與Stroop任務的得分顯著相關,這說明ASD兒童心理理論的發(fā)展與抑制控制的發(fā)展是密切相關的(楊娟等,2008; Yang,Zhou,Yao,Su,&McWhinnie,2009),ASD兒童的抑制能力能夠預測心理理論能力的發(fā)展(Kouklari et al.,2017)。相比于正常兒童,ASD兒童抑制控制與心理理論發(fā)展的關系更為密切,這說明ASD兒童可能需要更多的抑制控制資源以便完成心理理論任務(Oswald,2012)。然而對于 ASD個體心理理論各成分與抑制控制各成分之間的關系如何,是否能夠通過對抑制控制的干預訓練,從而改善執(zhí)行功能進而提高心理理論能力,不同文化背景下的ASD個體抑制控制對心理理論的影響是否會有差異,ASD個體抑制控制與心理理論表達之間的關系是否與正常兒童的發(fā)展軌跡類似,這些問題仍需要更多的研究進行探討。

2.2 ASD 個體抑制控制的影響因素

盡管大量研究發(fā)現(xiàn) ASD個體存在抑制控制障礙(Chan et al.,2011; Faja & Dawson,2015; Geurts et al.,2014; Kenet et al.,2012; Larson,South,Clayson,& Clawson,2012; Padmanabhan et al.,2015; Pooragha,Kafi,& Sotodeh,2013; Solomon,Ozonoff,Cummings,& Carter,2008; Solomon et al.,2009,2014; Uzefovsky et al.,2016),但仍有部分研究得出了不一致的結果(Brian,Tipper,Weaver,& Bryson,2003; Christ et al.,2007,2011; Johnston,Madden,Bramham,& Russell,2011; Sachse et al.,2013)。比如Christ等人(2007,2011)認為ASD個體干擾抑制能力受損,但反應抑制能力完好; 元分析研究發(fā)現(xiàn),相比于正常被試,ASD個體的反應抑制能力比干擾控制能力存在更大缺陷(Geurts et al.,2014)。Sachse等人(2013)使用Stroop任務,同樣發(fā)現(xiàn)高功能ASD成人的抑制能力沒有受損。這些尚未統(tǒng)一的研究結果說明,ASD個體抑制控制能力是否存在障礙仍需進一步探討。那么導致研究出現(xiàn)不一致結果的原因是什么呢？目前還沒有研究對 ASD個體抑制控制的影響因素進行系統(tǒng)化的總結和概括,因此我們將從任務狀態(tài)、被試的年齡與取樣等幾方面對 ASD個體抑制控制的影響因素進行全面系統(tǒng)梳理。

2.2.1 任務狀態(tài)對ASD個體抑制控制能力的影響

ASD個體抑制控制能力與實驗中任務狀態(tài)的差異有關(Carlisi et al.,2017),實驗中所用任務難度的差異(Chan et al.,2011)、任務范式的不同(Luna,Doll,Hegedus,Minshew,& Sweeney,2007;Schmitz et al.,2006; Mostert-Kerckhoffs et al.,2015)、實驗目的的差異(Luna et al.,2007; Solomon et al.,2014),以及實驗刺激類型的不同(Riby,Brown,Jones,& Hanley,2012)都會對其產生一定影響。如Christ等人(2007)使用Flanker任務測量ASD兒童的抑制控制能力,實驗材料為復雜幾何圖形,結果發(fā)現(xiàn) ASD兒童存在抑制控制障礙,但 Sanderson和 Allen (2013)將復雜幾何圖形替換為簡單圖形,卻發(fā)現(xiàn)ASD兒童不存在抑制控制缺陷。

不同的研究結果說明 ASD個體可能并非真的存在抑制控制能力的嚴重缺陷,而是包含有動機(Kohls,Peltzer,Herpertz-Dahlmann,& Konrad,2009)、注意(Christ et al.,2007; Sanderson & Allen,2013; Tye et al.,2014)、工作記憶(Kana,Keller,Minshew,& Just,2007; Sanderson & Allen,2013)等多種執(zhí)行功能成分參與的任務使 ASD個體難以進行多重加工。Mostert-Kerckhoffs等人(2015)使用帶有視覺和聽覺信息的任務對 ASD個體抑制控制能力進行測驗,結果發(fā)現(xiàn)ASD個體在聽覺電腦任務中存在抑制控制缺陷。在實驗中除了需要完成簡單的測驗,還需要對來自視覺和聽覺兩個通道的信息進行加工處理,加大了任務難度,這可能也是致使 ASD個體表現(xiàn)出障礙的一個原因。在日常生活中的各種分心刺激復雜多變,需要個體對收集到的信息進行整合篩選,而且日常生活中個體接收到的信息也與嚴格的實驗室實驗存在差異,如實驗室實驗中會給被試提供指導語,要求被試注意出現(xiàn)的刺激等,因此ASD個體可能會出現(xiàn)對信息選擇和加工的困難,從而阻礙了他們的抑制控制。

2.2.2 年齡對ASD個體抑制控制的影響

年齡對 ASD個體抑制控制的發(fā)展存在影響(Padmanabhan et al.,2015),ASD兒童和成人都存在抑制控制能力障礙,說明這種缺陷在ASD個體的發(fā)展過程中是一直存在的(Luna et al.,2007; Mosconi et al.,2009; Solomon et al.,2014)。青春期是認知控制顯著發(fā)展的時期(Humphrey & Dumontheil,2016; Oberle,Schonert-Reichl,Lawlor,& Thomson,2012),行為研究發(fā)現(xiàn) ASD個體的認知控制在兒童和青少年時期成熟,但有延遲(Luna et al.,2007)。Padmanabhan等人(2015)使用反眼跳(anti-saccade,AS)和視覺引導眼跳任務(visually guided saccade,VGS),并結合fMRI比較高功能ASD青少年和成人與正常被試抑制控制的差異,結果發(fā)現(xiàn)ASD個體的抑制控制能力并沒有隨年齡增長而提高,fMRI結果表明在需要抑制控制關鍵腦區(qū)參與的反眼跳任務中,ASD青少年的前額眼動區(qū)(Frontal Eye Field,FEF)沒有被激活,但殼核的激活更大,說明前額眼動區(qū)的發(fā)展是延遲的?？傮w來說,ASD個體在從青少年到成人的發(fā)展過程中,與抑制控制有關的大腦神經回路激活不同,特別是ASD個體抑制控制潛在腦區(qū)的加工過程可能存在發(fā)展障礙,在大腦明顯發(fā)育成熟的青春期,ASD個體可能沒有表現(xiàn)出大腦功能的最佳轉變。

2.2.3 被試取樣對ASD個體抑制控制的影響

ASD個體與正常被試抑制控制對比研究得到的結果不一致,可能是因為在被試選取過程中,樣本的代表性和局限性對其產生了影響。首先,不同亞型(ASD、阿斯伯格綜合癥、未分類廣泛型精神發(fā)育障礙)的 ASD 個體,他們抑制控制表現(xiàn)是不一樣的(Geurts et al.,2014)。以往某些研究將不同亞型的 ASD進行分類比較研究,但使用“譜系障礙” 概念之后,無論是阿斯伯格綜合癥還是ASD,都包含在“自閉癥譜系障礙”之中,很難將其區(qū)分開(Howlin,2003; Macintosh & Dissanayake,2004),因此有些研究未區(qū)分不同亞型 ASD個體的特點,而直接將不同亞型障礙個體作為“ASD個體”進行比較研究,如Solomon等人(2008,2009,2014)的研究中,所選被試均包含有阿斯伯格綜合癥個體或未分類廣泛型精神發(fā)育障礙個體,這可能是導致研究出現(xiàn)不同結果的原因之一。其次,在一些需要多重認知加工成分參與的較復雜任務中,或者是為了滿足實驗目的的需要,研究者經常將高功能 ASD個體作為抑制控制的研究對象,忽略了智力及認知功能發(fā)展水平較低的低功能ASD個體,從而限制了研究結果的普遍性和適用性(Solomon et al.,2014)。有研究發(fā)現(xiàn)即便是高功能ASD,他們的抑制控制能力也存在障礙(Uzefovsky et al.,2016),而在低功能ASD個體中,他們的抑制控制也并非完全受損(Ikeda,Okuzumi,& Kokubun,2014)。此外,在每一個獨立研究中所使用的被試數(shù)量過少(Solomon et al.,2008,2014; Vara et al.,2014),限制了數(shù)據(jù)的有效性(Solomon et al.,2008),而 ASD這一特殊群體本身存在個體差異性大的特點(Johnson & Myers,2007),因此研究結果的代表性有限。在未來的研究中,研究者可以運用多種測量方法對大樣本的 ASD個體進行抑制控制測驗,同時也可以對不同亞型的ASD個體抑制控制能力進行區(qū)分測量(Carlisi et al.,2017; Uzefovsky et al.,2016),這樣既可以提高研究的生態(tài)效度和統(tǒng)計檢驗力,又可以提供能夠重復測量的數(shù)據(jù)結果,為未來的檢驗研究提供依據(jù)。

從上述研究可見,不同亞型及不同類型的ASD個體,他們的抑制控制能力受損程度如何,仍需要更多研究來闡明,而且在被試選擇過程中,注意力狀況(Bishop & Norbury,2005),生理喚醒基線水平(Klusek,Roberts,& Losh,2015),身心發(fā)展差異(Sachse et al.,2013)等情況都需要進行慎重思考。

3 ASD 個體抑制控制的神經機制

3.1 ASD 個體抑制控制的腦區(qū)激活異常

隨著對 ASD個體抑制控制研究的腦神經科學及生物醫(yī)學的進一步發(fā)展,研究者們發(fā)現(xiàn) ASD個體某些腦區(qū)功能異常,與抑制控制有關的神經遞質在ASD個體中發(fā)生轉變,因此借助于現(xiàn)有技術對這些腦區(qū)及神經遞質進行了深入探討。研究發(fā)現(xiàn)與抑制控制過程有關的腦區(qū)如胼胝體(Alexander et al.,2007; Giuliano et al.,2017; Just,Cherkassky,Keller,Kana,& Minshew,2007)、丘腦(Daly et al.,2014; Haznedar et al.,2006)、前扣帶回(Chmielewski& Beste,2015)、前額葉皮層(Xiao et al.,2012)、顳葉(Sheikhani,Behnam,Mohammadi,Noroozian,&Mohammadi,2012)以及頂葉(Vara et al.,2014),在ASD個體中的功能與正常被試存在顯著差異,具體結果見表1,同時谷氨酸鹽和 γ-氨基丁酸(Naaijen,Lythgoe,Amiri,Buitelaar,& Glennon,2015)、5-羥色胺(Daly et al.,2014)等神經遞質在ASD中也發(fā)生了改變。

表1 ASD 與正常被試抑制控制相關腦區(qū)激活的比較

3.1.1 前扣帶回皮層

前扣帶回皮層(ACC,Anterior Cingulate Cortex)負責在抑制控制過程中對沖突和錯誤進行監(jiān)控(楊蘇勇等,2010),并根據(jù)任務要求將注意資源在不同腦區(qū)間進行合理有效分配,參與抑制反應(蔡厚德,劉昌,2004)。對正常被試的 fMRI和 EEG研究發(fā)現(xiàn),ACC在反應抑制和干擾控制過程中發(fā)揮了重要作用(Beste et al.,2012,2015; Chmielewski& Beste,2015; Chmielewski,Yildiz,& Beste,2014;Nieuwenhuis,Yeung,van den Wildenberg,&Ridderinkhof,2003; Sheridan et al.,2014)。

研究發(fā)現(xiàn) ASD在反應抑制任務如 Go/No-go任務(Chan et al.,2011)和干擾任務如Stroop任務(Schmitz et al.,2006)中ACC激活異常。彌散張量成像研究發(fā)現(xiàn),ASD個體在喙部ACC白質區(qū)的各向異性分數(shù)(fractional anisotropy)降低(Thakkar et al.,2008),腦血流量減少(Shafritz,Dichter,Baranek,& Belger,2008)。Kana等人(2007)在一項使用改編版Go/No-go的fMRI研究中發(fā)現(xiàn),與年齡和智力匹配的正常被試相比,高功能ASD成人在反應抑制任務中ACC的激活程度降低,同時包括扣帶前回、中間扣帶回、腦島在內的有關抑制功能的大腦網(wǎng)絡間同步性水平降低。Chan等人(2011)使用Go/No-go任務對 ASD的抑制控制進行測查,同樣發(fā)現(xiàn)ASD的ACC激活程度降低,可能正是由于這種異常性,導致了ASD個體出現(xiàn)抑制控制障礙,在正?？刂平M中,ACC在No-go刺激條件下被激活的程度比ASD組更強(Chan et al.,2011)。ASD個體在復雜信息加工過程中 ACC的激活程度下降,這種功能異常表明ASD個體對任務效能以及沖突和錯誤監(jiān)控的能力存在障礙,抑制控制能力受損,在完成任務的過程中不能快速有效的在不同策略之間進行轉換。但ASD個體ACC的受損程度,以及這種激活異常的幅度大小,與不同腦區(qū)間功能連接的關系,尤其是與額區(qū)和其他腦區(qū)間功能連接的關系如何,仍然需要更多的研究來進行探討。

3.1.2 前額葉皮層

ASD個體大腦形態(tài)轉變的一個最顯著特征是額葉皮質的不同,尤其是前額皮層(PFC),它與抑制控制(Lowe,Staines,& Hall,2017; Xiao et al.,2012 )和執(zhí)行功能(Chew et al.,2017)有關。前額葉皮層通常分為4部分: 腹外側前額葉皮層(ventrolateral prefrontal cortex,VLPFC)、背外側前額葉皮層(Dorsolateral Prefrontal Cortex,DLPFC)、額下回(Inferior Frontal Gyrus,IFG)和眶額葉皮層(Orbital frontal Cortex,OFC)。

對腦組織、神經元與腦結構的相關研究發(fā)現(xiàn),ASD個體PFC的神經元密度(Mukaetova-Ladinska,Arnold,Jaros,Perry,& Perry,2004)、數(shù)量(Kaushik& Zarbalis,2016)和大小(Courchesne et al.,2011)、不同類型神經元的比率(Zikopoulos & Barbas,2013)、白質體積(Just,Keller,Malave,Kana,& Varma,2012; Langen et al.,2012)等與正常被試相比都存在差異,而且值得注意的是,PFC神經元密度過度增加將會使 ASD成人出現(xiàn)神經紊亂(Mukaetova-Ladinska et al.,2004)。

Schmitz等人(2006)使用 fMRI在三種執(zhí)行功能任務,包括反應抑制任務、認知抑制任務與認知靈活性轉化任務下,比較ASD成人與正常成人的腦激活狀態(tài),結果發(fā)現(xiàn)與正常組相比,ASD成人與反應抑制和認知抑制相關的左下 OFC、右IFG和左腦島的活動顯著增強。Herbert 等人(2003)對接近正常智力發(fā)展水平的16個ASD男孩兒的研究發(fā)現(xiàn),被試的額葉不對稱性增加,右側 PFC的大小增加了27%,左側PFC的大小增加了17%,這與某些大腦功能的偏側化有關,可能與ASD的一些癥狀存在聯(lián)系。與控制組相比,ASD個體在前額區(qū)的細胞微柱數(shù)量增加,而且變得更小更分散,消耗的柱間空間更少(Casanova,Buxhoeveden,Switala,& Roy,2002; Casanova et al.,2006)。Duerden等人(2013)在使用社交線索,即面孔表情識別Go/No-go任務的fMRI研究中,發(fā)現(xiàn)ASD成人在加工面孔表情識別的抑制反應過程中,VLPFC和右側梭狀回更多的發(fā)揮了抑制反應的作用,盡管在行為學水平上并無顯著的組間差異?？偟膩砜?目前有關ASD在抑制控制過程中,PFC所發(fā)揮作用的研究已逐漸成熟,研究者開始從多種角度探究 PFC在與抑制控制有關的其他腦區(qū)之間的相關,并與ASD的臨床癥狀結合起來,適用性更強,但現(xiàn)有研究大多結合社交能力,如社交線索的作用進行探究,強調視覺作用,而日常生活中,除視覺刺激外,聽覺刺激的作用也不容忽視,因此未來研究可考慮將聲音刺激加入進來進行深入探討。

3.1.3 基底神經節(jié)

基底神經節(jié)(Basal ganglia)是一組前腦中的皮質下神經核團,由尾狀核、殼核、黑質、底丘腦核和蒼白球組成,其中尾狀核與殼核合稱為紋狀體?；咨窠浌?jié)通過額?紋狀體回路調節(jié)額葉皮層的信息加工過程(Beste et al.,2012),參與反應抑制加工過程(Chmielewski & Beste,2015)。研究發(fā)現(xiàn)基底神經節(jié)與 ASD的重復刻板行為之間存在相關(Conti et al.,2017),與正常被試相比,ASD個體的基底神經節(jié)存在發(fā)育異常(Chmielewski & Beste,2015; Prat,Stocco,Neuhaus,& Kleinhans,2016),具體表現(xiàn)為 ASD個體基底神經節(jié)體積整體擴大(Herbert et al.,2003),包括尾狀核(Qiu et al.,2016)、殼核(Estes et al.,2011)在內的腦區(qū)體積增加,以及蒼白球體積(Sussman et al.,2015)的減少。在一項使用反眼跳任務的 fMRI研究中,研究者發(fā)現(xiàn)ASD者的殼核激活增加(Padmanabhan et al.,2015),這說明在需要抑制控制參與的反眼跳任務中,ASD個體為了避免額葉視區(qū)延遲成熟可能會導致任務失敗的結果,使用了一種代償性的任務加工過程。目前現(xiàn)有研究多集中于基底神經節(jié)與ASD個體社交和重復刻板行為之間的關系方面,忽視了對抑制控制相關方面的研究,實際上基底神經節(jié)與 ASD的運動控制(motor control)是相關的(Chmielewski & Beste,2015),但這種相關究竟如何,基底神經節(jié)核團內部的不同部位對ASD個體抑制控制會有什么影響,仍然需要更多的研究來探討。

3.2 ASD 個體腦網(wǎng)絡的功能連接異常

ASD個體存在與抑制控制過程有關大腦網(wǎng)絡的功能連接不良(underconnectivity)。Just等人(2012)認為這種連接不良主要發(fā)生于額葉與其他腦區(qū)之間的連接,尤其是額?頂網(wǎng)絡連接與額?后部腦區(qū)連接(張芬,王穗蘋,楊娟華,馮剛毅,2015)。Kana等(2007)在首次采用fMRI對包含有工作記憶成分的Go/No-go任務的研究中發(fā)現(xiàn),ASD個體的扣帶回激活減少,而這一腦區(qū)是抑制控制的關鍵腦區(qū),ACC與右額?頂網(wǎng)絡(包括右側額下回、額中回與右下頂葉)的整合度更弱,功能連接程度降低(Thakkar et al.,2008)。

頂葉皮層在工作記憶中發(fā)揮著存儲空間信息的作用,它對任務中的規(guī)則表征很敏感,當需要對任務情境(task sets)進行監(jiān)控時,頂葉皮層通常會處于活躍的狀態(tài)。前額葉的激活與很多功能有關,如在不同認知對象間的注意轉化,調節(jié)以刺激為導向的和以目標為導向的加工過程,在抑制反應和自動反應之間保持動態(tài)平衡等。在執(zhí)行抑制控制任務時,ASD個體不僅需要保持對任務信息的在線加工,同時還要遵守規(guī)則并進行正確反應,Solomon等(2009)使用準備執(zhí)行優(yōu)勢反應抑制任務(preparing to overcome prepotency task,POP task)來研究ASD個體的認知控制。該任務要求被試在延遲時間后,仍然要保持對線索的在線加工以及抑制優(yōu)勢反應傾向,研究發(fā)現(xiàn)與正常組相比,ASD組的前額葉、頂葉和枕葉的激活明顯減少,無法對信息進行即時有效的監(jiān)控,同時額?頂網(wǎng)絡功能連接異常。在隨后的研究中,Solomon等人(2014)結合fMRI對ASD個體進行全腦各體素變量以及與任務相關的功能連接分析,發(fā)現(xiàn)青少年后期的ASD組在前額葉、內側額葉和頂葉之間的功能連接更多,前額葉和雙側 ACC (ACC bilaterally)之間的連接強度在青少年后期的ASD組增強,同時前額葉、內側額葉和頂葉之間的功能連接程度在青少年后期的ASD組更強。這些研究結果表明在抑制控制加工過程中,ASD個體存在額?頂網(wǎng)絡的功能連接不良。

值得注意的是,額葉與其他腦區(qū)之間的功能連接不良會使 ASD個體在抑制控制任務中產生其他腦區(qū)的代償激活,但這種低水平的代償激活并不能滿足高級認知加工任務的需要。Vara等人(2014)發(fā)現(xiàn)在需要自上而下加工的抑制控制任務中,除了額葉的激活,ASD者出現(xiàn)了涉及低級認知加工過程的腦區(qū)代償激活,如感覺運動區(qū)與輔助運動區(qū)的代償激活,而正常組卻同時激活了額葉、顳葉與頂葉腦區(qū)。另外,新近研究發(fā)現(xiàn)額葉?紋狀體網(wǎng)絡的異常也與 ASD者抑制控制障礙有關。元分析結果發(fā)現(xiàn)在抑制控制過程中,包括DLPFC和VLPFC,喙部和背側ACC與內側PFC(r/dACC/MPFC),腦島,頂葉和尾狀核在內的額葉?紋狀體?頂葉大腦網(wǎng)絡存在異常(Carlisi et al.,2017),但目前有關額葉?紋狀體網(wǎng)絡的相關研究并不多,未來應加強對該領域的研究。

3.3 ASD 者抑制控制的相關基因研究進展

ASD是一種以顯著遺傳異質性為特征的神經發(fā)展性疾病(Pilorge et al.,2016),具有高度的遺傳性特征(Rosti,Sadek,Vaux,& Gleeson,2014)。利用全基因組測序的研究發(fā)現(xiàn),ASD有變異可能的風險基因達61個(Yuen et al.,2017),多集中于染色體結構異常、拷貝數(shù)變異、外顯基因變異或是與ASD相關的綜合癥如ADHD的基因研究。目前,研究者傾向于認為不同基因的變異使人腦中興奮性(excitatory)與抑制性(inhibitory)神經傳遞之間出現(xiàn)了失衡狀態(tài),而這正是ASD的主要致病原因之一(van de Lagemaat et al.,2014)。

近年來,人們對與基因有關的研究越來越感興趣(陳桃林,羅躍嘉,2010)。從已有研究來看,某些神經遞質和基因類型與 ASD個體的抑制控制能力之間存在著密切聯(lián)系。谷氨酸鹽(Glutamate)與 γ-氨基丁酸(GABA)分別是人腦中最豐富的興奮性(Naaijen et al.,2017)與抑制性神經遞質(Silveri et al.,2013),這兩種神經遞質的平衡對于腦功能以及與抑制控制有關的額?紋狀體回路的正常發(fā)展十分重要。Naaijen等人(2015)使用質子磁共振波譜分析(proton magnetic resonance spectroscopy)發(fā)現(xiàn),ASD紋狀體的Glx信號(谷氨酸和谷氨酰胺的統(tǒng)稱)增加,額葉與頂葉的GABAA和GABAB受體亞基表達減少(Frye et al.,2016),且GABA與ASD的反應抑制有關(Naaijen et al.,2017),但有關這兩種神經遞質的具體轉變原因,目前仍不清楚,需要進一步研究探討(Ajram et al.,2017)。5-羥色胺是另一種參與情緒調節(jié)(陳桃林,羅躍嘉,2010)與反應抑制過程(Daly et al.,2014)的神經遞質,Chmielewski和 Beste (2015)發(fā)現(xiàn) 5-羥色胺在ASD兒童中發(fā)生了轉變,2～15歲的ASD兒童5-羥色胺的合成能力(serotonin synthesis)是非自閉癥兒童的 1.5倍,這種過度合成在成人期會對ASD的大腦功能產生影響。

Congdon,Constable,Lesch 和 Canli (2009)從多巴胺基因多態(tài)性的角度出發(fā),將 fMRI與遺傳影像學的方法相結合,探討了在 Stop-signal任務中基因多態(tài)性對抑制控制相關腦區(qū)活動的影響,結果發(fā)現(xiàn) SLC6A3與 COMT (兒茶酚胺氧位甲基轉移酶)基因變異在抑制控制過程中起著重要作用,攜帶有SLC6A3 9等位基因或COMT met等位基因的個體相比攜帶有 SLC6A3 10/10等位基因或COMT val/val等位基因的個體,在抑制控制過程中相關大腦腦區(qū)的激活水平更高。使用聚合酶鏈反應?限制性片段長度多態(tài)性技術(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP)對ASD的研究發(fā)現(xiàn),多巴胺D1受體的A/G多態(tài)性與SLC6A3 A/C多態(tài)性之間存在顯著的風險基因型(risk genotype) (El-Tarras,Awad,Mitwaly,Alsulaimani,& Said,2012)。Gadow,Pinsonneault,Perlman和 Sadee (2014)對 110名ASD兒童的研究發(fā)現(xiàn),多巴胺轉運體基因 DAT1與多巴胺D2受體rs2283265多態(tài)性與ASD的情緒調節(jié)密切相關,而個體抑制控制能力會受情緒調節(jié)能力的影響(楊蘇勇 等,2010),由此可以推測,多巴胺基因多態(tài)性影響ASD個體抑制控制的神經生物機制可能是SLC6A3與COMT基因多態(tài)性使大腦相關腦區(qū),尤其是與抑制控制相關腦區(qū)的多巴胺含量發(fā)生改變,從而影響了高級的認知功能,改變了個體對環(huán)境做出抑制反應的閾限。

對 ASD個體抑制控制的神經遞質與基因多態(tài)性研究是很有意義的,因為它們從某方面為由基因變異引起 ASD興奮性與抑制性神經遞質之間的失衡,從而導致發(fā)病提供了佐證,基因影像學與腦成像技術的應用使我們對 ASD的認識深入到生物遺傳層面,并從神經遞質和基因多態(tài)性角度出發(fā),對ASD抑制控制進行深入探索,為揭示ASD抑制控制的神經生物機制,以及未來模型的構建奠定基礎。然而由于ASD抑制控制神經機制及個體差異的復雜性,很可能使不同基因由于時空上的規(guī)律性和共表現(xiàn)性,從而出現(xiàn)基因變異不同而臨床癥狀相同的情況(武文佼,張鵬,2016),因此,要全面的把握基因變異對ASD抑制控制的影響,仍然需要更高層次的綜合性研究,同時在實際中根據(jù)已被發(fā)現(xiàn)的基因突變,開發(fā)出針對性藥物,實施有效性治療。

4 研究展望

目前對 ASD個體抑制控制不一致的研究結果提示我們在進行研究時,要多種方法相結合,考慮不同年齡階段和不同亞型被試群體的差異,利用多種分析方法,結合 fMRI、ERP和近紅外(NIRS)與虛擬現(xiàn)實技術對ASD個體的抑制控制做進一步探討。以下我們將從影響因素及腦機制入手,探討未來ASD抑制控制的研究方向。

第一,加強有關ASD個體抑制控制發(fā)展特點及機制的研究。ASD個體的抑制控制障礙在反應抑制和干擾控制中都有體現(xiàn)：盡管有研究發(fā)現(xiàn)反應抑制能力完好,但干擾抑制能力受損(Christ et al.,2007,2011),同時行為研究也發(fā)現(xiàn)ASD的反應抑制隨時間的發(fā)展會逐漸提高(Luna et al.,2007)。因此從行為和神經兩方面的研究來看,反應抑制和干擾控制能力的發(fā)展可能存在不一致性,即二者的發(fā)展軌跡在 ASD個體中也許是可分離的,但目前并沒有針對性的研究對二者的可分離性機制進行專門探討,因此未來可從這一領域展開深入探究。同時由于ASD個體的癥狀嚴重程度也會對抑制控制能力產生影響,因此未來研究也需要考慮不同生理與心理年齡、注意、語言及癥狀嚴重程度對ASD個體抑制控制的影響,從行為和神經等方面全方位的進行考量,為更有效的實施干預奠定基礎。

第二,對ASD個體抑制控制的神經機制繼續(xù)進行深入研究,加強與基因有關的研究。很多研究會將抑制控制分為反應抑制和干擾控制,或是從認知層面即認知控制的幾種模式來進行研究。一方面,腦成像研究已經證實前扣帶回皮層(ACC)和前額葉皮層(PFC)是抑制控制的關鍵腦區(qū)(Chmielewski & Beste,2015),但由于實驗條件和實驗技術等方面的限制,對于ASD幼兒抑制控制神經機制的研究還相對薄弱,尤其是年齡較小幼兒的抑制控制發(fā)展的神經機制研究(Carlisi et al.,2017)。另一方面,現(xiàn)有的生物醫(yī)學如基因研究多將焦點集中于對ASD個體病因機制的探討,而對抑制控制神經生化機制的探討較為缺乏,即使進行相關研究也僅僅局限于對幾種抑制性神經遞質的探討。因此未來研究可以加強對抑制控制的研究,結合各種腦神經成像技術、刺激技術與生物醫(yī)學技術,如PET、ERP、fMRI、NIRS、經顱磁、質子磁共振波譜分析等,從ASD個體的大腦功能連接、大腦網(wǎng)絡、不同腦區(qū)功能定位、神經生物反饋及基因影像學等多種角度探討ASD個體,尤其是低齡兒童抑制控制的發(fā)展認知神經機制,也可以通過建立共享的資源數(shù)據(jù)庫尤其是關于腦成像的數(shù)據(jù),分享不同研究的行為測量數(shù)據(jù),從而更客觀有效地探討 ASD個體抑制控制發(fā)展的神經生物學機制。

第三,加強不同亞型、年齡、性別的ASD個體抑制控制發(fā)展的共同與特異性機制及追蹤研究。臨床研究發(fā)現(xiàn)不同亞型的ASD個體都存在抑制控制障礙(Faja & Dawson,2015; Padmanabhan et al.,2015; Solomon et al.,2014; Uzefovsky et al.,2016; Xiao et al.,2012),隨著年齡的增長,ASD個體的抑制控制能力可能會發(fā)生改變(Luna et al.,2007),因此,從“譜系”角度來看,不同亞型的ASD個體可能存在共同的發(fā)展神經機制,盡管研究者從不同角度探索他們共同的神經機制,但目前還缺乏系統(tǒng)化的研究,還沒有得出一致的結論,同時不同亞型的 ASD個體在抑制控制的發(fā)展方面存在個體差異性,因此探索不同亞型ASD個體抑制控制發(fā)展的共同性與特異性是未來研究的一個方向。

另一方面,由于ASD的發(fā)病率存在顯著的性別差異,因此對ASD男女在抑制控制方面的行為與神經機制差異的探討,也是未來研究的一個方向。ASD個體的抑制控制能力會隨著年齡增長而發(fā)生改變,因此加強具有發(fā)展性的追蹤研究,探討與其他認知功能的關系研究都十分必要,比如探究 ASD個體抑制控制激活腦區(qū)的異常是否會隨著年齡和認知的變化而變化,哪些腦區(qū)會出現(xiàn)功能連接的異常,這些異常腦區(qū)的連接與ASD個體的抑制控制及其他認知變化之間的關系是怎樣的等問題,都需要進一步的研究來回答。

最后,需要開發(fā)更加有效的干預方法,為ASD個體抑制控制能力更好的得到改善提供技術支持。研究發(fā)現(xiàn)抑制能力可以通過訓練得到提高(王君,陳天勇,2012; Benikos,Johnstone,& Roodenrys,2013),也可以從神經的可塑性層面進行干預研究(Cramer et al.,2011)。從行為神經機制層面對ASD個體的抑制控制進行研究的最終目的,都是為了開發(fā)設計更好的干預策略與技術,以改善和促進ASD個體抑制控制能力的提高,為其他能力的良好發(fā)展奠定基礎。但目前有關ASD抑制控制的干預研究并沒有形成整體化、系統(tǒng)化和理論化的體系,所使用的干預方法也復雜多樣。此外,有研究者進行了短期追蹤研究,但很多研究并未報告在干預結束后,效果是否得到了長期的保持,而且在實驗條件下進行的干預效果能否泛化到日常生活中去也是值得深思的。因此未來研究可以采用多種方法,如將神經科學技術應用到對干預效果的評估中,通過更客觀的神經指標變化來判斷干預的有效性。同時加強干預的縱向追蹤研究,并關注ASD個體內在動機水平的改善,提高行為發(fā)生的概率,以便未來能夠將干預效果遷移到真實的生活場景中,另外對現(xiàn)有的技術手段也要不斷完善細化,提高其可操作性和規(guī)范性,將理論研究與臨床實踐真正的結合起來。