雷 怡 梅 穎 張文海 李 紅

(1深圳大學心理與社會學院; 2深圳市情緒與社會認知科學重點實驗室;3深圳市神經科學研究院,深圳 518000) (4江蘇省鹽城工學院心理健康教育中心,鹽城 224003)

1 引言

恐懼是一種對環(huán)境的適應性機制,當危險發(fā)生時,恐懼使得機體啟動防御機制并對危險刺激進行反應(Dymond,Dunsmoor,Vervliet,Roche,&Hermans,2015; Hoppenbrouwers,Bulten,& Brazil,2016; LeDoux,2000)。人類的恐懼反應多是后天習得,例如,在華生的條件反射實驗中,小阿爾伯特原本并不懼怕白鼠,然而當白鼠與巨大的金屬響聲(危險刺激)同時出現后,小阿爾伯特便對白鼠產生了恐懼反應,此后當他再見到小白兔、白色絨毛玩具、甚至老人的白胡須等相關事物時,他都會感到害怕(Watson & Rayner,1920)。這種不僅對特定的刺激(白鼠)產生恐懼,而且對與特定刺激相關的事物同樣會產生恐懼的現象即是“恐懼泛化” (Dunsmoor,Prince,Murty,Kragel,& LaBar,2011; Lissek et al.,2008,2010; Lissek,Kaczkurkin et al.,2014; Onat & Büchel,2015)。一般來說,適當的恐懼泛化對個體生存具有積極意義,因為在漫長的進化過程中,恐懼泛化能夠促使人類躲避各種潛在威脅,有利于個體生存繁衍; 而在日常生活中,恐懼泛化也可增強個體的警覺性,從而有效并快速地對危險環(huán)境做出預測和應對(Steimer,2002)。

然而,過度的恐懼泛化則會對個體生存產生不利影響。一方面,過度的恐懼泛化被認為是廣泛性焦慮障礙(generalized anxiety disorder,GAD)、創(chuàng)傷后應激障礙(post-traumatic stress disorder,PTSD)、驚恐障礙(panic disorder,PD)、特殊恐懼癥(Specific phobia)等焦慮障礙的重要致病因素之一(Onat &Büchel,2015),如個體遭受嚴重車禍后,在面對與車禍相關的線索或者情景(如紅綠燈路口、鳴笛聲等)時則會表現出恐懼情緒及回避反應; 另一方面,恐懼泛化不僅僅限于外在刺激,如果個體在經歷創(chuàng)傷性事件時有心跳加速的癥狀,那么與此相聯系的其他內在感覺,如胸悶、頭昏的癥狀也可能引發(fā)恐懼(Bouton,Mineka,& Barlow,2001)。由此可見,過度的恐懼泛化將會導致個體過度焦慮、社會功能受損和生活質量下降等諸多問題,從而給患者的正常生活造成巨大困擾。因此,恐懼泛化研究對克服焦慮障礙具有重要的臨床意義。

目前國內外關于恐懼泛化的研究范式大都基于知覺信息的泛化來開展,而將“概念、類別”等高級認知過程與恐懼泛化相結合的研究則較少。因此,本文將在梳理國內外相關文獻的基礎上,對基于知覺的恐懼泛化及其認知神經機制做系統(tǒng)綜述。具體而言,首先介紹恐懼泛化的理論基礎,即經典條件反射與恐懼泛化梯度; 其次從不同維度的知覺信息出發(fā),回顧基于知覺的恐懼泛化的多個感覺通道(視覺、聽覺、多感覺情景(以下簡稱情景))的研究現狀; 再次分別從海馬、杏仁核、腦島和前額葉等腦區(qū)闡釋基于知覺的恐懼泛化的神經機制,進而總結出基于知覺的恐懼泛化的神經結構模型; 最后,從結合基于概念的恐懼泛化、區(qū)分被試對刺激的辨別力、恐懼刺激材料的準確性及其多樣化、結合激素等個體差異和多模態(tài)腦成像數據研究等角度,對未來的研究方向進行展望。

2 經典條件反射與恐懼泛化梯度

巴普洛夫經典條件反射理論認為,當安全的條件刺激(conditioned stimulus,CS)和一個令人恐懼的無條件刺激(unconditioned stimulus,US)多次匹配(CS?US)以后,單獨呈現條件刺激即能引起人出汗、呼吸加快、心跳加速等條件性恐懼反應(conditioned responses,CR)。巴普洛夫經典條件反射已被廣泛應用于研究恐懼的習得、表達、消退的研究中(Lang,Davis,& ?hman,2000; LeDoux,1996; Milad et al.,2007)。然而恐懼學習并不僅限于恐懼條件化情形之下的特定事件或事物,任何與恐懼刺激相關的事物都有可能引發(fā)恐懼反應,這即是恐懼泛化(fear generalization),而那些從未與無條件刺激匹配卻能夠引起恐懼反應的相關刺激便被稱為泛化刺激(generalization stimulus,GS)。

大量恐懼泛化的研究表明,相同知覺維度的刺激可以根據物理上的相似性由高到低被分成幾個不同的層次,而個體的恐懼反應也隨著刺激的相似性高低而呈現出不同反應大小的梯度 (Ghirlanda& Enquist,2003; Lissek et al.,2008,2010; Lissek,Kaczkurkin et al.,2014)。在知覺恐懼泛化研究中,由一個感覺刺激(記為CS+; 如特定的燈光、聲音、形狀)與恐懼刺激(US; 如電擊、恐懼圖片、尖叫聲)建立的條件反應,另一個區(qū)別于CS+的感覺刺激作為對照刺激從不匹配 US (記為 CS?; 如與CS+差別較大的燈光、聲音、形狀),通常用相同知覺維度的刺激(記為 GS; 如在 CS+和 CS?之間變化的燈光、聲音、形狀)進行泛化測試(Hermans,Baeyens,& Vervliet.,2013)。這種基于知覺的恐懼泛化梯度可以反映辨別學習和恐懼的泛化程度(Lissek et al.,2008; Struyf,Zaman,Vervliet,& van Diest,2015) (見圖 1)。

圖1 知覺恐懼泛化梯度

3 不同維度的知覺恐懼泛化研究進展

為了避免受到既有經驗的影響,實驗室研究通常采用簡單的感覺信息(如純音、簡單幾何圖形、面孔)作為實驗材料,同時結合電擊、恐懼的面孔、厭惡的氣味等負性刺激進行基于知覺的恐懼泛化測試(Dunsmoor & Paz,2015; Dymond et al.,2015)。根據知覺信息的不同維度,可分為視覺、聽覺、情景三方面,以下將逐一論述。

3.1 基于視覺線索的恐懼泛化

3.1.1 圖形特征相關的恐懼泛化

圖形特征在知覺恐懼泛化研究中被廣泛運用,主要包括圖形大小、顏色、形狀等特征的變化。首先,在圖形大小方面,Lissek等(2008)曾用一大一小兩個圓圈分別作為CS+和CS?,8個大小處在CS+和 CS?之間的圓圈作為 GS測試被試的恐懼反應,結果發(fā)現被試的眨眼驚跳反應隨著 GS與CS+大小的相似性增加而增強。隨后,研究者用該范式進一步確認,廣泛性焦慮障礙和驚恐障礙患者的恐懼泛化比正常被試更廣(Lissek et al.,2010;Lissek,Kaczkurkin et al.,2014)。近期,使用該范式的國內研究發(fā)現,狀態(tài)焦慮會增加恐懼的泛化,而積極情緒會減弱恐懼的泛化(徐亮等,2016; 馮彪等,2017)。

圖形顏色特征變化也很常見。與大小變化相似,研究者通常采用兩個顏色差別明顯的圓圈分別作為 CS+和 CS?,再用顏色處在之間變化的圓圈測試被試的恐懼反應。例如Lommen,Engelhard和 van den Hout (2010)采用白色(CS+)、黑色(CS?)和灰色(GS)圓圈作為實驗材料,發(fā)現神經質特質人群的恐懼泛化存在著顯著差異,表現為高神經質組在面對模棱兩可的刺激時表現出比低神經質組更多的恐懼反應。Dunsmoor和LaBar (2013)通過操縱CS?的顏色來探討CS?特征對恐懼泛化的影響,即用藍綠色圓圈作為 CS+,綠色或藍色圓圈作為 CS?,處在 CS+和 CS?之間的變化的圓圈測試恐懼泛化反應,結果發(fā)現被試對遠離 CS?的刺激產生了泛化。

圖形形狀特征變化通常結合顏色變化共同影響恐懼泛化。例如,Vervliet和Geens (2014)讓被試對某一特定顏色的幾何圖形習得恐懼,CS?是含有 CS+顏色或是形狀特征的幾何圖形。泛化測試的結果表明,被試對與 CS?有相同特征的 GS的恐懼反應較小?？梢?這項研究再次證明了 CS?可以決定刺激泛化的模式。另外,Vervliet,Kindt,Vansteenwegen和Hermans (2010)發(fā)現口頭指導語對恐懼泛化也有較明顯的影響。他們將某一特定顏色的幾何圖形作為 CS+,在習得恐懼之前告知被試,該幾何圖形的顏色或形狀特征預示危險。結果發(fā)現被試對含有口頭告知特征的GS更恐懼。還有研究者則認為該結果可能與注意和學習有關,于是他們選擇在習得之后呈現指導語,而實驗結果與前者一致(Ahmed & Lovibond 2015)?？梢?認知過程在人類恐懼泛化中有著重要作用。

縱觀基于圖形特征的知覺恐懼泛化研究范式,其具有材料單一、操作簡易的特點,對探索早期恐懼泛化規(guī)律至少有以下三點啟發(fā)：首先,焦慮狀態(tài)會促進恐懼泛化; 其次,CS?的特征會影響恐懼泛化的程度,泛化似乎是趨向 CS+而遠離 CS?的雙向結果,因此在探究焦慮障礙的根源時,應關注相似的非厭惡經驗的影響,進一步解釋在相同創(chuàng)傷經歷下出現的個體差異; 最后,口頭傳遞的信息會極大的影響泛化的方向,或在臨床過度泛化的認知治療中有一定實用性。

3.1.2 面孔相關的恐懼泛化

與動物不同,人類更善于通過面孔去識別個體差異和覺察情緒變化。根據面孔是否具有情緒信息可以把面孔恐懼泛化的研究分成三類：

第一類研究通常以兩張同性別個體的中性面孔作為CS+和CS?,GS則是在CS+和CS?之間融合的面孔。如,Onat和Büchel (2015)運用該范式發(fā)現被試的皮膚電水平隨著面孔的相似性增加而增強。另外,Holt等(2014)采用該法并結合差別域限法(JND)設置GS。GS被分成能夠察覺的面孔和不能察覺的面孔兩大類。結果表明,閾限下的面孔比閾限上的面孔能引發(fā)更大的恐懼反應。

第二類研究是同一個體的不同程度恐懼的面孔,其中中等恐懼的面孔作為 CS+,低恐懼的面孔作為 CS?。結果發(fā)現,被試對高恐懼面孔而不是中等恐懼面孔表現出更大的恐懼反應。這表明,情緒強度比知覺的相似程度更能驅動恐懼的泛化(Dunsmoor,Prince et al.,2011; Dunsmoor & LaBar,2012)。

第三類研究則用兩張中性的面孔作為 CS+和CS?,將恐懼表情的面孔與尖叫聲同時作為 US,來探索兒童和青少年群體的恐懼泛化規(guī)律。Lau等(2008)最先采用面孔范式對 12～13歲患焦慮癥的青少年進行恐懼泛化研究,結果發(fā)現患焦慮癥的青少年的泛化程度較正常組更為嚴重。隨后,Glenn等 (2012)用該范式對 8～10歲、11～13歲兩個年齡階段的兒童進行恐懼泛化的測試,結果發(fā)現,年長被試能夠較準確地習得恐懼且泛化梯度較有規(guī)律; 而年幼被試則在泛化階段表現出對CS?而非GS更強的恐懼反應,這說明年長兒童對危險刺激更具有分辨力。此外,Schiele等(2016)通過對比兒童和成人的恐懼泛化,發(fā)現兒童較成人在喚醒度和皮膚電上都顯示出了更多的泛化。Schieler認為泛化梯度具有由淺入深的發(fā)展性,很可能與大腦結構的成熟度有關,并且大腦結構的成熟度可以調節(jié)對危險和安全線索的辨別。

總的來說,區(qū)別于單一維度的圖形特征,面孔變化是整個面部特征信息共同變化的結果。無情緒的面孔恐懼泛化研究,對考查人們面孔識別能力以及面孔恐懼泛化的神經機制有一定優(yōu)勢。然而,恐懼面孔畢竟直接喚醒了人的恐懼情緒,即使成年個體也會忽略知覺信息的重要性,自動把高恐懼的情緒信息加工成更危險的事物。通過對情緒的恐懼面孔學習,兒童和青少年可以間接學習到某類面孔或者事物是危險的,相對于電刺激、恐懼圖片等,這類實驗刺激更具人性化特征。此外,兒童的恐懼泛化研究提示,童年到青春期早期是焦慮和情緒障礙的高風險期,而恐懼泛化則可能成為兒童焦慮障礙潛在的易感性因素。

3.2 基于聽覺線索的恐懼泛化

聽覺是僅次于視覺的重要感覺通道,也是動物和人類感知環(huán)境、逃避危險的線索之一。在恐懼泛化的研究中,研究者們根據頻率把聲音劃分成等距且可辨別的幾段音頻,并與電擊匹配,來研究聽覺恐懼泛化的機制。動物研究中對恐懼泛化腦機制的探索通常采用聲音辨別任務(Ghosh &Chattarji,2015; Resnik & Paz,2015)。Hovland 等(1937)首次將該方法用以研究人類的恐懼泛化,實驗采用4個振幅相同、聲音頻率等距且可辨別的純音作為材料,結果發(fā)現被試對從未與 US匹配的其他三個純音也會產生恐懼反應。此外,研究者用聲音結合不同強度的電擊,探討不同強度電擊對恐懼泛化的影響,結果表明,不同強度的電擊對被試習得恐懼并沒有產生影響,但高強度的電擊卻可以增加泛化的范圍(Dunsmoor,Kroes,Braren,& Phelps,2017)。

此外,也有研究者以聲音為材料,發(fā)現情緒效價對恐懼泛化也具有重要影響。例如,Laufer和Paz (2012)對金錢損失和收益條件下被試的泛化程度進行了探討。結果發(fā)現,與金錢收益條件相比,金錢損失條件下被試的感受性會明顯降低,知覺閾限升高,恐懼泛化程度也表現得更廣; 這說明,對金錢損失的恐懼感會降低被試對刺激的辨別能力。近期研究發(fā)現,廣泛性焦慮(GAD)患者在贏錢和輸錢情況下的泛化情況都比正常人嚴重(Laufer,Israeli,& Paz,2016)。

總體而言,聽覺的研究也受到知覺相似性的影響,高強度的聽覺刺激不會影響恐懼學習效果,但會增加恐懼泛化的程度。相比于視覺的辨別任務,聲音辨別任務可同時對多種情緒(厭惡,恐懼等)泛化進行研究。

3.3 基于情景(context)的恐懼泛化

情景的恐懼泛化需要對整個情景內的信息進行辨別,這些信息通常包括空間、嗅覺、聽覺和視覺信息,而不是單一的物體特征的變化(Jasnow,Lynch,Gilman,& Riccio,2017)。首先,在動物研究方面,有研究者訓練嚙齒類動物對某一情景(CXT+)習得恐懼,而在另外一個新異的情景(CXT?)下始終不匹配恐懼刺激,緊接著在一個和CXT+相似的情景(G-CXT)中進行恐懼泛化測試。這些情景任務包括辨別觸摸屏中物體與屏幕的距離(Mcallister,Saksida,& Bussey,2013; Talpos,McTighe,Dias,Saksida,& Bussey,2010)、辨別新異刺激和熟悉刺激的位置(Bekinschtein et al.,2013)、在不同形狀的空間里習得恐懼(Mchugh et al.,2007)等。動物研究表明,恐懼習得和重現刺激情景(G-CXT)之間的時間間隔越長,恐懼泛化程度越大(Biedenkapp & Rudy,2007)。而在習得任務之前預先暴露情景則會減弱恐懼的泛化。此外,研究者通過運用情景恐懼泛化范式,發(fā)現嚙齒動物恐懼泛化存在著性別差異,具體表現為雌性比雄性更容易發(fā)生泛化(Keiser et al.,2017),且泛化速度更快(Lynch,Cullen,Jasnow,& Riccio,2013)。預先暴露情景增加了雄性老鼠在習得階段的恐懼反應,但卻減少了雌性老鼠在泛化的階段恐懼反應(Keiser et al.,2017)。

在人類研究中,實驗者通常采用虛擬現實技術,讓被試進入兩個不同的情景中,其中一個場景匹配電擊。泛化階段則采用包含前兩個情景事物的新異情景,以此來評估被試的恐懼反應(Andreatta,Neueder,Glotzbach-Schoon,Mühlberger,& Pauli,2017; Andreatta,Leombruni,Glotzbach-Schoon,Pauli,& Mühlberger,2015)。結果表明,延遲2周之后呈現泛化情景比 24小時之后呈現能引起更大恐懼反應(Andreatta et al.,2017)。總的來說,虛擬現實技術可以操縱情景特征的相似性,使用虛擬現實技術或對治療焦慮障礙有很大的促進作用。畢竟相對于暴露在真實的創(chuàng)傷情境下,該技術顯然具有安全和易操控的特點。

綜上所述,不同感覺通道下的研究都表明,知覺相似性對恐懼泛化具有重要影響。通過不同感覺通道的研究發(fā)揮各自優(yōu)勢,對臨床應用亦有一定啟發(fā)。例如,聽覺的恐懼泛化研究可應用于對聲音產生特殊恐懼障礙的治療中; 面孔則可應用于兒童、青少年社交焦慮障礙的治療; 特殊圖形的研究則可用以訓練和干預被試的知覺辨別能力,進而降低恐懼的泛化。相對而言,情景刺激具有更廣闊的應用前景,無論是廣場焦慮癥,還是高空恐懼癥、亦或是深?？謶职Y等現實生活中難以操作和控制的情景焦慮,均可以通過虛擬現實技術來進行預防和治療。

4 知覺恐懼泛化的神經機制

鑒于恐懼泛化是焦慮障礙的核心特征,近年來對恐懼泛化生物學基礎的探索已引發(fā)了人們廣泛的關注。綜合前人的人類和動物研究,不難發(fā)現海馬(hippocampus)、杏仁核(amygdala)、腦島(insula)、內側前額葉皮層(medial prefrontal cortex,mPFC)等區(qū)域共同組成了恐懼泛化的腦網絡。從知覺刺激到恐懼反應,各腦區(qū)不同的作用機制不僅為我們理解恐懼泛化的神經機制提供了證據,同時也為焦慮障礙人群的臨床診斷和治療提供了理論基礎。以下將對這些腦區(qū)在基于知覺的恐懼泛化中的影響機制分別加以介紹。

4.1 海馬(hippocampus)對恐懼泛化的影響

根據系統(tǒng)整合理論(systems theory),海馬通過對比新輸入的感覺信息和已經存儲的信息,將其進行整合之后傳輸至大腦皮層,再由大腦皮層提取記憶中的共同特征,從而引導機體做出反應(Squire & Alvarez,1995),泛化的記憶正是源于記憶特征的重疊(Xu & Südhof,2013)。研究表明,在情景恐懼泛化的范式下,老鼠能否成功辨別危險情景和新異情景與海馬活動水平密切相關,海馬細胞活性的降低將直接導致更多的泛化,因此海馬對檢索詳細的情景記憶信息起著至關重要的作用(Wiltgen et al.,2010)。

海馬中 “模式分離(pattern separation)”和“模式完成(pattern completion)”負責對刺激的屬性特征與已存儲的信息進行匹配(Gluck & Myers,1993)?！澳Ｊ椒蛛x”由海馬的齒狀回執(zhí)行(dentate gyrus,DG),是一種把相似信息區(qū)分開的神經活動; 而“模式完成”主要發(fā)生在海馬 CA3區(qū),它描述了相反的加工過程,如果刺激的區(qū)別較小,“模式完成”則會忽略刺激間的區(qū)別(Drew & Huckleberry,2017; Gilbert,Kesner,& Lee,2001; Treves & Rolls,1992)。在知覺泛化過程中,當GS和CS相似性較高時,海馬啟動“模式完成”使CS的神經表征激活,從而進一步引發(fā)被試的恐懼反應; 而當GS和CS相似性較低時,海馬則啟動“模式分離”激活腹內測前額葉從而降低杏仁核的活動,達到抑制恐懼反應的效果(Lissek,2012; Lissek,Bradford et al.,2014)。例如,研究發(fā)現在嚙齒動物的情景辨別恐懼泛化任務中,海馬CA3區(qū)的神經抑制會促進嚙齒動物在恐懼和中性情景下的“模式完成”過程,從而增加恐懼的泛化; 反過來,齒狀回處的神經興奮則會促進“模式分離”過程,以抑制恐懼泛化(Sahay et al.,2011; Niibori et al.,2012)?？梢?海馬在知覺恐懼泛化的過程中負責刺激的辨別加工。

Lissek,Bradford等(2014)用大小圓圈作為刺激,發(fā)現人類腹側海馬(ventral hippocampus,VH)的響應會隨著刺激間相似性的減弱而增強,這和“模式分離”加工一致。此外,海馬的體積也會影響恐懼泛化。如Levy-Gigi,Szabo,Richter-Levin和Kéri (2014)發(fā)現 PTSD患者海馬體積的減少和負性情景的泛化成正相關,并且行為上的評估也表現出了過度泛化的現象。由此可見,海馬 DG和CA3部分的損傷以及海馬體積的減少可能是造成焦慮個體過度泛化的原因之一。

4.2 杏仁核(amygdala)對恐懼泛化的影響

杏仁核是恐懼學習和恐懼泛化的關鍵腦區(qū),是CS與US的匯聚點并啟動由威脅引起的條件反應。運用情景辨別任務,Ciocchi等(2010)發(fā)現激活中央杏仁核外側核(lateral part of central amygdala,CeL)神經元的活動,或者抑制中央杏仁核內側核(medial part of central amygdala,CeM)神經元的活動都會增加老鼠對 CS?的恐懼反應。這說明杏仁核中央核團(central amygdala,CeA)的神經活性對恐懼泛化具有一定的調節(jié)作用。Lopresto,Schipper和Homberg (2016)認為探索杏仁核在恐懼泛化中的作用即是把杏仁核看作神經回路的節(jié)點,該節(jié)點連接著海馬和大腦皮層。在情景任務中,已有研究表明恐懼情景引發(fā)老鼠和人類的杏仁核以及海馬的響應比中性情景更強(Maren,Phan,& Liberzon,2013; Marschner,Kalisch,Vervliet,Vansteenwegen,& Buchel,2008)。這說明,杏仁核以及海馬可能是調節(jié)情景恐懼泛化的關鍵腦區(qū)之一。此后,Resnik和 Paz (2015)用純音作為刺激材料考察了猴子恐懼泛化的神經機制及其行為反應,發(fā)現基底外側核(basolateral complex of the amygdala,BLA)處神經元的特異變化減弱了泛化階段的辨別學習,這種杏仁核部位的輕微改變影響了前額葉皮層以及海馬,并破壞了泛化的平衡,從而導致了更廣的泛化。另外,內側前額葉(mPFC)-BLA通路的增強可以促進恐懼消退,這種自上而下連接不良的傳遞,也會導致更廣的泛化(Jasnow et al.,2017;Likhtik & Paz,2015)。由此可見,杏仁核在知覺恐懼泛化回路中有著重要的作用,是其他腦區(qū)與感知覺信息的連接點,控制著恐懼反應的表達。

4.3 腦島(insula)對恐懼泛化的影響

腦島和海馬、杏仁核、水管周灰質(periaqueductal gray )共同控制自主神經系統(tǒng),它們在加工恐懼情緒時被激活(Saper,1982)。前人研究表明,當個體面對不確定的情景及對恐懼刺激進行預期時,腦島的響應隨之增強(Berns et al.,2006; Dunsmoor,Bandettini,& Knight,2007)。一般認為,前腦島是軀體感覺和內臟感覺的結合點,與ACC、杏仁核、輔助運動區(qū)(supplementary motor area,SMA)等區(qū)域一起引發(fā)與恐懼相關的行為。Dunsmoor,Prince等(2011)首次用功能成像技術結合情緒面孔感知維度對人類恐懼泛化進行研究,并證明了在條件性恐懼的習得和表達中,當GS接近CS時,腦島、尾狀核(caudate)、丘腦的激活程度普遍增加。例如Greenberg,Carlson,Cha,Hajcak和Mujica-Parodi(2013a)在用幾何圖形測試人類恐懼泛化的過程中,發(fā)現在接近 CS時,腦島、尾狀核、ACC、SMA的響應會隨著刺激相似性的增加而增強。隨后,Greenberg,Carlson,Cha,Hajcak和Mujica-Parodi(2013b)用相同的范式對廣泛性焦慮障礙患者進行恐懼泛化測試,發(fā)現前腦島(anterior insular,AI)與ACC、杏仁核、SMA連接增強。同時,Lissek,Bradford 等(2014)用圓圈刺激發(fā)現在恐懼泛化任務中,正常被試腦島激活增強。此后,Onat和Büchel (2015)用面孔范式發(fā)現腦島對CS+最敏感,顳下皮層(inferotemporal cortex,ITC)對 CS+和CS?中間的模糊刺激比較敏感,這表明前腦島皮層編碼“危險識別”過程,顳下皮層則對“模糊不清”的信息進行編碼?？梢?腦島在知覺的恐懼泛化過程中參與恐懼的表達和刺激的辨別。

4.4 內側前額葉(mPFC)對恐懼泛化的影響

內側前額葉皮層(medial prefrontal cortex,mPFC)是恐懼神經環(huán)路的關鍵腦區(qū),在恐懼消退過程中起著抑制恐懼的作用(Milad et al.,2007;Orsini & Maren,2012)。近來研究表明,mPFC與恐懼泛化過程也有密切的聯系。Cullen,Gilman,Winiecki,Riccio和 Jasnow (2015)發(fā)現,情景泛化記憶的表達與前扣帶皮層(anterior cingulate cortex,ACC)、下邊緣皮層(infralimbic cortex,IL)、前邊緣皮層(prelimbic cortex,PL)這些前額葉皮層腦區(qū)的活性有關,其中 ACC與海馬 CA1區(qū)的連接抑制將減弱恐懼的泛化。另外,與腦島等腦區(qū)相反的是,vmPFC在接近 CS?時激活更強(Greenberg et al.,2013a,2013b; Lissek,Brandford et al.,2014),在安全線索條件下GAD患者的vmPFC激活較正常人弱(Greenberg et al.,2013b)。此外,vmPFC皮質厚度和恐懼泛化梯度有關,vmPFC皮質的減少可能是導致GAD患者過度泛化的原因之一(Cha et al,2014)。Xu等(2012)觀察到mPFC處突觸傳遞的毀損將導致動物情景恐懼記憶的過度泛化。他們認為mPFC、海馬以及連接核(nucleus reuniens,NR)(丘腦中線核群的一部分)共同控制著恐懼記憶的泛化。具體而言,由于 mPFC是參與動機及情緒狀態(tài)的關鍵腦區(qū),因此 mPFC-NR路徑將記憶的動機以及情緒效價信息傳遞至海馬進行特征的重疊編碼,海馬又將編碼后的信息返回至 mPFC進而對泛化記憶進行調節(jié)(Xu & Südhof,2013)。另有研究表明,老鼠對聲音習得的恐懼反應和 mPFC處膽堿能系統(tǒng)(nitrergic system) (神經元軸突分泌的一類神經遞質)的激活水平能夠預測泛化的程度,表現為膽堿能系統(tǒng)激活程度越高,泛化程度越高(Saul’skaya & Sudorgina,2016)。此外,Likhtik,Stujenske,Topiwala,Harris和 Gordon (2014)認為內側前額葉(mPFC)以及基底外側核(BLA)連接的增強預示著內側前額葉可能會影響基底外側核的活動,并通過抑制杏仁核的活動來減弱恐懼反應。相反的,mPFC-BLA連接的減弱則會導致對杏仁核的抑制失敗,從而增強恐懼反應?？梢?mPFC在知覺恐懼泛化過程中參與調節(jié)和抑制恐懼。

4.5 其他腦區(qū)對恐懼泛化的影響

Laufer等(2016)用聲音刺激發(fā)現,相比于正常被試,GAD被試的 dACC、尾狀核、初級聽覺皮層(primary auditory cortex)激活更強; 而正常被試的vmPFC和腹側前扣帶回 (ventral ACC) 則強于GAD被試。另外GAD被試在習得階段dACC響應與負性刺激的泛化相關; 而尾狀核(putamen)的響應與正性刺激的泛化相關。這表明在恐懼學習階段的腦區(qū)響應對恐懼泛化階段有一定預測作用。Dunsmoor,Prince等(2011)用面孔刺激發(fā)現泛化階段杏仁核與負責面孔識別的腦區(qū)——梭狀回(fusiform gyrus,FFG)的連接增強。由此可見,杏仁核與初級感覺皮層的連接通過提高恐懼相關聯的感覺信息來促進恐懼的表達。

綜上所述,在知覺恐懼泛化過程中,與恐懼習得和表達相關的腦區(qū)有杏仁核、腦島、ACC等;海馬在其中扮演辨別刺激的作用,而vmPFC則調節(jié)和控制恐懼的表達。其中,杏仁核、AI、dACC、尾狀核等區(qū)域隨著刺激相似性增強而增強,而vmPFC隨著刺激相似性增強而減弱。根據不同的知覺信息,不同的初級感覺皮層與杏仁核的連接會隨著刺激的相似性增強而增強。如聽覺信息激活初級聽覺皮層,視覺幾何信息激活初級視覺皮層,而人類特有的面孔信息則激活梭狀回。

4.6 恐懼泛化的神經回路

為能夠直觀地理解恐懼泛化與相關腦區(qū)之間的聯系,本文將結合LeDoux (2000)提出的恐懼學習神經機制以及 Lissek (2012)提出的恐懼泛化神經機制,進一步對恐懼泛化神經回路進行描述(見圖2)。Ledoux認為從刺激呈現到恐懼反應存在兩條通路：皮層上的“高通路” (high road)和皮層下的“低通路” (low road),杏仁核(amygdala)則是連接兩條通路的樞紐。其中,“高通路”是一條慢速而精細的通路,感覺信息先被投射至丘腦(thalamus),然后丘腦將信息發(fā)送至感覺皮質(sensory cortex)進行更細致的分析,最后感覺皮質再將結果投射至杏仁核。而“低通路”則是一條快速而粗略的通路,感覺信息投射至丘腦,丘腦直接將信號傳入杏仁核。感覺信息通過“高通路”和“低通路”投射到杏仁核之后,杏仁核再與腦島(insula)、腦干(brainstem)建立連接,從而引發(fā)恐懼反應。

因此,對 CS+習得恐懼之后,當機體暴露于GS時,丘腦接收GS信息并通過“低通路”將信號傳遞至杏仁核,使得機體快速對 GS產生恐懼反應。同時丘腦通過“高通路”將信號傳至初級感覺皮層進行高水平的感覺加工。接著,海馬再將加工過的感覺信息進行“圖示匹配”。若 GS和 CS+的相似性高,海馬的 CA3區(qū)的神經元啟動“模式完成”,并激活與恐懼泛化興奮有關的腦區(qū)(AI、ACC、尾狀核、SMA、杏仁核等)。若GS和CS+的相似性低,DG神經元啟動“模式分離”,并激發(fā)抑制恐懼泛化的大腦結構vmPFC。

雖然現有的fMRI研究支持了這種理論模型,但杏仁核、海馬體、內側前額葉皮層和其他區(qū)域在人類恐懼抑制方面的具體作用還需進一步的實證研究。尤其是對杏仁核在泛化階段的作用探討還較少,未來或可對相應腦區(qū)在泛化階段的具體作用進行深入挖掘和探討。

5 未來研究方向

自巴普洛夫提出經典條件反射以來,關于動物和人類恐懼泛化的研究已走過一個世紀的道路。盡管如此,由于過度恐懼泛化可能是導致恐懼癥和焦慮癥的重要原因,相關研究仍備受關注。近年來,隨著認知神經科學技術的發(fā)展與成熟,相關領域的研究有了很大的突破和進展,并且對不同焦慮障礙的治療有啟示作用。而對于目前研究中的不足,未來的著力點至少可以從以下幾個方面展開：

圖2 恐懼泛化神經回路

5.1 結合基于概念的恐懼泛化

從研究內容上來說,實驗室所采用的刺激都是單一的感覺線索,如圖形大小、顏色、聲調等,而在現實生活中的恐懼習得卻包含了大量的復雜刺激,這些刺激通常是多維的,比如戰(zhàn)場、猛獸等?？梢哉f,基于知覺的恐懼泛化研究低估了現實生活中恐懼泛化的復雜性。另外,人們常常會根據經驗,去歸納、推斷情緒事件的未知屬性以及因果聯系(Dunsmoor & Murphy,2015)。例如,一個人對針頭產生了恐懼經驗,他就可能對包括醫(yī)院、護士等在概念上相關的事物產生害怕心理。因此,基于知覺的恐懼泛化及其相關理論并不能完全解釋人類恐懼泛化的現象。例如,Dunsmoor和 Murphy (2014)探索了概念的典型性對恐懼泛化的影響,結果發(fā)現對典型成員習得的恐懼會泛化到非典型成員身上,但非典型成員習得的恐懼則不能泛化到典型成員身上。雖然已有少量研究注意到了如語義、類別、符號等基于高級認知過程的恐懼泛化現象(Bennett,Hermans,Dymond,Vervoort,& Baeyens,2015; Dunsmoor,White,&LaBar,2011; Dymond,Schlund,Roche,& Whelan,2014),但這方面的實證研究仍然很薄弱,尚有許多實際生活中的問題不能得到合理解釋,如一個人被金毛犬咬過之后,是會對所有的狗產生恐懼還是只對金毛犬產生恐懼？又如何解釋上述對“針頭”產生恐懼并泛化到“醫(yī)院”上的現象？因此未來的研究應關注高級認知過程與恐懼泛化的交互作用,以期完善恐懼泛化的理論基礎,并對相關臨床疾病的治療提供幫助。

5.2 區(qū)分被試對刺激的辨別力

從研究方法上來說,刺激的不同設置方式是否會影響被試的辨別力？首先,在對 GS恐懼程度進行評估時,刺激單獨呈現,并被較長的時間間隔分開,這就減弱了刺激間直接的對比。此外,不同的時間間隔將會觸發(fā)不同的記憶過程,因為隨著時間間隔的增長,被試的行為反應會相應減弱(Burton & Sinclair,2000)。其次,被試的情緒狀態(tài)也會影響實驗結果。在單純的知覺辨別任務中,沒有呈現厭惡刺激時被試的情緒是相對中性的。但在恐懼泛化任務中,恐懼的情緒狀態(tài)會影響被試的決策并減少知覺的準確性,從而影響被試對GS和CS的辨別(Stefanucci & Storbeck,2009)。由此可見,個體在恐懼狀態(tài)和正常狀態(tài)下的辨別能力是存在差異的。再次,刺激梯度通常是人為操縱,而非基于被試的知覺,而個體的感知閾限不同,對刺激的辨別度也存在差異,如 Resnik,Sobel和Paz (2011)用純音(1/2 kHz)分別作為CS+和CS?,被試卻經常把CS+周圍的刺激認作CS+。然而,只有極少數研究用差別閾限法關注被試對材料的辨別度(Holt et al.,2014)。所以未來的研究應該注意區(qū)分被試對刺激的辨別力,采用差別閾限法對實驗材料進行設置以避免因混淆辨別力不佳而造成的實驗結果誤差。

5.3 恐懼刺激材料的準確性及其多樣化

在實驗材料方面,以往實驗通常采用 “厭惡刺激”作為US和CS來進行匹配,如“高度惱人但不疼”的電擊、恐懼的面孔、尖叫聲等。但“厭惡刺激”所能引發(fā)的僅僅是單純的恐懼情緒嗎？事實上,厭惡和恐懼本是兩種不同的情緒,二者在面部表情、行為反應、生理反應以及主觀體驗上均存在差異(Klucken et al.,2012; Woody & Teachman,2000)。因此,我們可以質疑以往的的研究是否僅能引發(fā)的是單純的恐懼情緒?？偟膩碚f,未來的研究應盡量設法采用僅能真正激發(fā)單純恐懼情緒的刺激。既關注恐懼刺激材料的準確性,也可嘗試多樣化的恐懼刺激材料(如恐懼的圖片、場景、聲音、激光等)。

5.4 結合激素等個體差異和多模態(tài)腦數據開展研究

鑒于恐懼泛化幾乎是所有焦慮障礙的主要癥狀,而女性又是焦慮障礙的易感人群 (McLean,Asnaani,Litz,& Hofmann,2011),因此分析女性激素對恐懼泛化的影響具有重要的臨床意義。研究表明,恐懼泛化的性別差異很可能是由雌二醇導致(Lynch et al.,2014),雌二醇或通過促進海馬的“模式完成”或者損害“模式分離”來擴大恐懼泛化(Lynch,iniecki,Vanderhoof,Riccio,& Jasnow,2016)。此外,催產素有減緩焦慮情緒的作用,因此可能對治療焦慮癥有重要價值。近期科學家甚至發(fā)現催產素可以降低人類和動物的恐懼反應,促進恐懼的消退(Eckstein et al.,2015; Hyun,Perry,Ganella,&Madsen,2017; Missig,Ayers,Schulkin,& Rosen,2010)。如把催產素注射到嚙齒動物的中央杏仁核(central amygdala)或者背外側隔膜(dorso-lateral septum)可以減少在消退階段的恐懼反應(Viviani &Stoop,2008; Zoicas,Slattery,& Neumann,2014)。在對人類進行的研究中,使用鼻噴催產素后,被試mPFC的活動明顯增強從而可以達到促使恐懼消退的效果。

此外,去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)也已成功應用于 PTSD的治療與防治(Brunet et al.,2008; Pervanidou & Chrousos,2010)。動物實驗表明,去甲腎上腺素可能通過調節(jié)小鼠內側前額葉皮層(mPFC)參與調節(jié)恐懼的回路,從而對消退恐懼障礙起到改善作用(Fitzgerald,Giustino,Seemann,& Maren,2015)。

綜上,目前結合激素等個體差異因素來開展的對恐懼泛化的影響的研究還較少,且主要集中在嚙齒動物身上,而一些激素的應用對臨床恐懼泛化有一定的治療作用,因此,未來的研究可以進一步探討激素對恐懼泛化行為以及腦機制的影響,并將這些研究拓展到對人類恐懼泛化的研究上。

此外,在神經技術手段上,目前已普遍開始采用ERP、fMRI技術探索人類恐懼泛化的神經機制。未來研究或可結合腦電圖(Blectroencephalogram,EEG)、腦磁圖(Magnetoencephalography,MEG)、功能近紅外光譜成像技術(functional Near-infrared Spectroscopy,fNIRS)、經顱直流電刺激(transcranial Direct Current Stimulation,tDCS)等技術多層面地去探索恐懼泛化各腦網絡的聯系,以更好闡釋當前研究中的不足。