陳竹君

（無(wú)錫市定昌過(guò)濾機(jī)有限公司，江蘇無(wú)錫214181）

0 引言

在原料藥生產(chǎn)過(guò)程中，物料結(jié)晶后，為減少物料在轉(zhuǎn)移過(guò)程中可能引起的物料損失及污染，破壞環(huán)境，通常將后續(xù)的物料過(guò)濾、洗滌及干燥工藝集中在一個(gè)設(shè)備主體中完成，這種設(shè)備簡(jiǎn)稱為“三合一”設(shè)備。最常見(jiàn)的用于藥品生產(chǎn)的是平底形式的“三合一”設(shè)備，其在無(wú)菌原料藥生產(chǎn)中有一定優(yōu)勢(shì)。但是，平底形式的“三合一”設(shè)備仍存在一定缺陷，例如：圓形平底過(guò)濾面積小；側(cè)面出料，導(dǎo)致出料不徹底；干燥效果不理想，干燥過(guò)程中的物料翻動(dòng)小，換熱效率低，干燥效果受限制等。

筒錐式過(guò)濾洗滌干燥“三合一”設(shè)備（以下簡(jiǎn)稱為筒錐式“三合一”）的雛形開(kāi)發(fā)始于1993年左右，在綜合分析國(guó)內(nèi)“三合一”設(shè)備優(yōu)缺點(diǎn)的基礎(chǔ)上，取長(zhǎng)補(bǔ)短，歷經(jīng)五代開(kāi)發(fā)升級(jí)，發(fā)展成為目前的潔凈應(yīng)用級(jí)機(jī)型，已被成功應(yīng)用于原料藥生產(chǎn)達(dá)10多年時(shí)間。

隨著我國(guó)環(huán)保意識(shí)的日益增強(qiáng)以及原料藥生產(chǎn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的逐步提高，筒錐式“三合一”的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)日漸顯著。本文以潔凈級(jí)筒錐式“三合一”為例，對(duì)其基本結(jié)構(gòu)及工作原理作簡(jiǎn)要介紹，著重探討其在原料藥生產(chǎn)中的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。

1 筒錐式“三合一”的基本結(jié)構(gòu)及工作原理

筒錐式“三合一”主要集固液分離過(guò)濾、濾餅洗滌及物料干燥工藝于一體。

1.1 基本結(jié)構(gòu)

本文以原料藥生產(chǎn)中的潔凈級(jí)筒錐式“三合一”為例，其主要結(jié)構(gòu)如圖1所示。其中：

圖1 潔凈級(jí)筒錐式“三合一”結(jié)構(gòu)

a為防塵機(jī)構(gòu)，其滿足潔凈區(qū)設(shè)備要求，可避免傳動(dòng)部件造成的粉塵污染；

b為防爆傳動(dòng)機(jī)構(gòu)，包含防爆主電機(jī)及減速機(jī)，其硬齒面齒輪減速機(jī)可強(qiáng)化傳動(dòng)能力，保證設(shè)備運(yùn)行穩(wěn)定；

c為機(jī)架機(jī)構(gòu)，采用潔凈級(jí)主軸機(jī)封，多支撐點(diǎn)布局；

d為噴淋機(jī)構(gòu)，包括物料洗滌及設(shè)備在位清潔應(yīng)用構(gòu)件；

e為主軸攪拌及內(nèi)置換熱系統(tǒng)，采用螺帶式攪拌級(jí)懸掛式（底部無(wú)支點(diǎn)）攪拌機(jī)構(gòu)；f為設(shè)備主體，包含換熱夾套及外層保溫構(gòu)件；g為輔助維護(hù)機(jī)構(gòu)，用于輔助錐體部件升降，便于拆機(jī)維護(hù)；

h為過(guò)濾機(jī)構(gòu)，包含過(guò)濾介質(zhì)構(gòu)件、在位反沖洗構(gòu)件（Reverse CIP，RCIP）；

i為全自動(dòng)下展式出料閥，可實(shí)現(xiàn)全自動(dòng)操作，采用平面底閥蓋，無(wú)積料死角，可全面在位清洗。

1.2 工作原理

筒錐式“三合一”采用間歇型工藝處理流程。其典型操作流程：投料－過(guò)濾－洗滌－干燥－出料－在位清洗，如圖2所示。

1.2.1 過(guò)濾

該設(shè)備一般采用加壓過(guò)濾或抽真空過(guò)濾方式，其過(guò)濾處理能力根據(jù)物料、濾餅特性存在非常大的區(qū)別，需要經(jīng)過(guò)小試進(jìn)行確認(rèn)。

1.2.2 干燥

抽真空干燥過(guò)程中，設(shè)備內(nèi)置熱媒循環(huán)系統(tǒng)，通入熱媒交換，同時(shí)伴有抽真空，螺帶式攪拌機(jī)構(gòu)正轉(zhuǎn)提升物料進(jìn)行三維翻動(dòng)，全面換熱，中途可通過(guò)真空在線取樣器監(jiān)控物料的干燥進(jìn)程。

1.2.3 出料

完成干燥工藝，設(shè)備內(nèi)環(huán)境恢復(fù)常壓后，打開(kāi)出料閥，攪拌機(jī)構(gòu)正轉(zhuǎn)排出絕大多數(shù)物料，最后少量殘留物料由攪拌機(jī)構(gòu)反轉(zhuǎn)強(qiáng)制推出。

1.2.4 清洗

出料完成后，設(shè)備進(jìn)行多方位在位清洗：淋洗系統(tǒng)將清洗設(shè)備內(nèi)部及螺帶式攪拌機(jī)構(gòu)，RCIP清理殘留物料層及過(guò)濾介質(zhì)，閥門(mén)CIP清洗閥蓋及連接管口。

圖2 筒錐式“三合一”操作流程

2 筒錐式“三合一”在原料藥生產(chǎn)中的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)

新版GMP對(duì)原料藥生產(chǎn)及其相關(guān)設(shè)備提出了更高的要求，可見(jiàn)設(shè)備是保證原料藥質(zhì)量及其生產(chǎn)穩(wěn)定性的重要基礎(chǔ)。下面將結(jié)合新版GMP中的相關(guān)要求，具體闡述筒錐式“三合一”在原料藥生產(chǎn)中的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。

2.1 產(chǎn)品純度高

2.1.1 杜絕物料中摻入任何雜質(zhì)

物料進(jìn)入該設(shè)備內(nèi)部后，設(shè)備內(nèi)部直接接觸物料的部分有：功能管口、筒錐內(nèi)壁、攪拌機(jī)構(gòu)、過(guò)濾機(jī)構(gòu)、濾液通道、過(guò)濾構(gòu)件及出料閥機(jī)構(gòu)。其中，除了攪拌機(jī)構(gòu)外，其他皆為靜態(tài)機(jī)構(gòu)，在選材準(zhǔn)確及制作工藝合理的前提下，這些部分不會(huì)在工藝過(guò)程中帶入異物。然而，攪拌機(jī)構(gòu)為轉(zhuǎn)動(dòng)機(jī)構(gòu)，首先它需要匹配潔凈級(jí)別的主軸機(jī)封，才能保證其密封性能，機(jī)封內(nèi)設(shè)置隔離腔體，杜絕環(huán)境或者機(jī)封本身所可能產(chǎn)生的任何雜質(zhì)進(jìn)入設(shè)備內(nèi)，再者筒錐式“三合一”的攪拌機(jī)構(gòu)底部無(wú)轉(zhuǎn)動(dòng)支點(diǎn)，攪拌機(jī)構(gòu)整體采用懸掛式設(shè)計(jì)，從根本上杜絕了被雜質(zhì)污染的可能性。

2.1.2 保證環(huán)境安全、潔凈

該設(shè)備是全密閉型設(shè)備，在工藝過(guò)程中不但能保證產(chǎn)品潔凈，還能保護(hù)生產(chǎn)環(huán)境。特別針對(duì)工藝過(guò)程中有揮發(fā)性或危險(xiǎn)性溶液等情況，該設(shè)備能保證環(huán)境以及操作人員的安全。

螺帶式攪拌機(jī)構(gòu)為軸向固定結(jié)構(gòu)，不會(huì)上下運(yùn)動(dòng)，與設(shè)備保持恒定且穩(wěn)定的安全距離，無(wú)需常規(guī)性維護(hù)即可保證生產(chǎn)安全。

2.2 工藝適應(yīng)性優(yōu)勢(shì)

2.2.1 過(guò)濾效率高

（1）過(guò)濾面積大。筒錐式“三合一”的過(guò)濾介質(zhì)整體為錐形，配置于圓錐筒體的筒壁上，如圖3所示。以設(shè)備內(nèi)徑約為1 m的尺寸為例，標(biāo)準(zhǔn)錐形過(guò)濾面積約1.6 m2，有效過(guò)濾面積約為同等直徑平底形式的“三合一”設(shè)備的3倍。

圖3 筒錐式“三合一”過(guò)濾介質(zhì)配置結(jié)構(gòu)

（2）濾餅額定厚度小。關(guān)于過(guò)濾理論的研究很多，由于物料顆粒性質(zhì)差別大，所以過(guò)濾速率的影響因素也眾多。根據(jù)達(dá)西定律及泊蕭葉方程得到半經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，其中，濾餅厚度作為影響因素之一，與過(guò)濾速率成反比關(guān)系[1]：在準(zhǔn)確選型過(guò)濾介質(zhì)的前提條件下，合理濾餅層需要在合理時(shí)間內(nèi)形成并起到穩(wěn)定的架橋作用，強(qiáng)化過(guò)濾性能，合理濾餅層越薄，過(guò)濾速度越快。

（3）對(duì)于筒錐式“三合一”，過(guò)濾介質(zhì)與攪拌機(jī)構(gòu)之間的間距就是濾餅的額定厚度，螺帶式攪拌機(jī)構(gòu)運(yùn)轉(zhuǎn)將內(nèi)側(cè)濾餅不斷置換，過(guò)濾介質(zhì)表層保留的薄層濾餅形成穩(wěn)定的過(guò)濾強(qiáng)化層，同時(shí)置換過(guò)程也可以抹平濾餅縫隙，使濾餅受到穩(wěn)定的壓差，從而得到含濕量更低的濾餅。

2.2.2 高效洗滌

筒錐式“三合一”內(nèi)部的螺帶式攪拌機(jī)構(gòu)，在加入適量洗滌液后，可將物料快速再漿，濾餅和洗滌液的徹底接觸將大大提高洗滌置換效率，相較于一般槳葉式或錨式攪拌機(jī)構(gòu)，螺帶式攪拌機(jī)構(gòu)的再漿效果有明顯的優(yōu)勢(shì)。

2.2.3 超大換熱面積，高效干燥

筒錐式“三合一”具有超大的換熱面積，包括主體筒錐換熱面積（配置高效換熱夾套）及內(nèi)部整體攪拌換熱面積。超大的換熱面積不僅保證了干燥工藝效果，更重要的是有效利用了換熱面積，物料與換熱部件之間的交換接觸是達(dá)到理想干燥效果的最關(guān)鍵因素。

筒錐式“三合一”中的螺帶式攪拌機(jī)構(gòu)在物料翻動(dòng)方面體現(xiàn)出了明顯優(yōu)勢(shì)：螺帶式攪拌機(jī)構(gòu)從底部盤(pán)旋到頂部進(jìn)行提料，再回落底部，運(yùn)動(dòng)行程長(zhǎng)。筒錐式“三合一”物料翻動(dòng)效果仿真模擬如圖4所示，以仿真軟件模擬實(shí)際物料運(yùn)行狀態(tài)，其中淡色顆粒被選為追蹤樣本。

以5 m3的筒錐式“三合一”的MX-F-II型攪拌機(jī)構(gòu)設(shè)計(jì)為例，加料系數(shù)在40%狀態(tài)下，轉(zhuǎn)速為35r/min，短時(shí)間內(nèi)追蹤樣本發(fā)現(xiàn)，其都能均勻運(yùn)動(dòng)并與換熱面接觸。針對(duì)各種不同的物料，結(jié)合翻動(dòng)效果及產(chǎn)品維持晶型的需求，設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)庫(kù)有多種型式可選，可提供針對(duì)性定制。遇到特殊情況，攪拌機(jī)構(gòu)還可附加相應(yīng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行匹配應(yīng)用，例如嚴(yán)重結(jié)塊的物料，可附加強(qiáng)制破碎裝置等。

2.3 自動(dòng)化及實(shí)時(shí)監(jiān)控優(yōu)勢(shì)

在藥品大生產(chǎn)過(guò)程中，單體設(shè)備的運(yùn)行流程如果通過(guò)人工操控，難免會(huì)有一定誤差，要想從工藝流程方面保證批次間產(chǎn)品的一致性，可通過(guò)自動(dòng)化控制筒錐式“三合一”，方便操作，設(shè)備容易集合到中控系統(tǒng)中（PLC或DCS等），大大減少設(shè)備運(yùn)行的人工需求，提高生產(chǎn)效率，從而有效保證產(chǎn)品質(zhì)量及穩(wěn)定性。

此外，監(jiān)控設(shè)備內(nèi)部產(chǎn)品狀態(tài)對(duì)工藝流程的控制也十分重要。筒錐式“三合一”所配置的真空在線取樣器，可在干燥工藝過(guò)程中，帶真空在線取樣，保證工藝連貫性，同時(shí)有效監(jiān)控產(chǎn)品干燥效果。

2.4 多方位CIP優(yōu)勢(shì)

針對(duì)原料藥生產(chǎn)的筒錐式“三合一”設(shè)備，內(nèi)部與物料直接接觸部分經(jīng)精拋光，粗糙度Ra≤0.4μm。一批次工藝完成后進(jìn)行出料，結(jié)合筒錐式“三合一”的錐底形設(shè)計(jì)，出料口配置于設(shè)備最底位，無(wú)積料死角，出料閥打開(kāi)后正轉(zhuǎn)攪拌機(jī)構(gòu)大部分物料就會(huì)順利排出（為避免閥門(mén)一打開(kāi)物料就不受控大量出料，攪拌機(jī)構(gòu)起到一定架橋作用，一旦轉(zhuǎn)動(dòng)物料就將由重力作用自動(dòng)卸下）；出料后期，攪拌機(jī)構(gòu)反轉(zhuǎn)進(jìn)一步起到推料作用，可將設(shè)備內(nèi)剩余物料幾乎排凈。

圖4 筒錐式“三合一”物料翻動(dòng)效果仿真模擬

針對(duì)少許物料殘留問(wèn)題，配置輔助清潔方案：

（1）設(shè)備內(nèi)部CIP，定制噴淋環(huán)360°都有噴淋孔，設(shè)備內(nèi)壁及封頭管口部分也可進(jìn)行在位清洗。同時(shí)，螺帶式攪拌機(jī)構(gòu)根據(jù)物料特性，可定制不同落料角度，在工藝完成時(shí)，絕大部分物料可排出，少量殘留物料可采用淋洗噴頭進(jìn)行清理。

（2）過(guò)濾介質(zhì)的在位反沖洗（RCIP）方案：針對(duì)物料殘留問(wèn)題，絕大部分原料藥生產(chǎn)工藝都采用金屬多層燒結(jié)板作為過(guò)濾介質(zhì)，螺帶外緣與過(guò)濾介質(zhì)間的安全間隙即為工藝最后殘留量，殘留量因物料特性不同而不同。

過(guò)濾介質(zhì)的RCIP機(jī)構(gòu)位于過(guò)濾介質(zhì)和濾液通道之間，如圖5所示，在短距離內(nèi)（一般為2～3 cm）進(jìn)行在位反沖洗，沖洗壓力可達(dá)0.6 MPa，殘留物料層通常具有整體性，局部被沖碎即可由攪拌機(jī)構(gòu)摩擦帶動(dòng)落下。

同時(shí)，CIP可較為有效地沖刷過(guò)濾介質(zhì)，針對(duì)極細(xì)或者有黏度的物料，可有效維持每批次的過(guò)濾速度。針對(duì)過(guò)濾介質(zhì)的更換及維護(hù)問(wèn)題，筒錐式“三合一”配置了輔助維護(hù)機(jī)構(gòu)，包含升降系統(tǒng)、錐體托舉構(gòu)件等，操作便捷，易于維護(hù)。

圖5 “筒錐式三合一”過(guò)濾介質(zhì)在位反沖洗（RCIP）結(jié)構(gòu)示意

3 結(jié)語(yǔ)

筒錐式“三合一”應(yīng)市場(chǎng)需求而生，是由無(wú)錫市定昌過(guò)濾機(jī)有限公司于1993年研發(fā)制造的，并獲得了多項(xiàng)國(guó)家專利，開(kāi)發(fā)應(yīng)用累積已逾20年，針對(duì)原料藥生產(chǎn)合規(guī)性而研發(fā)的潔凈級(jí)筒錐式“三合一”已是第五代產(chǎn)品，從結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)到應(yīng)用都緊跟制藥行業(yè)相應(yīng)法規(guī)要求，在藥企中成熟應(yīng)用已經(jīng)超過(guò)10年。

隨著環(huán)保意識(shí)的日益增強(qiáng)、原料藥市場(chǎng)的日益擴(kuò)大，對(duì)制藥設(shè)備的升級(jí)改進(jìn)必不可少，筒錐式“三合一”的應(yīng)用將顯著提升產(chǎn)品質(zhì)量，保護(hù)生產(chǎn)環(huán)境，為企業(yè)帶來(lái)可觀效益。