張家振 翟豹 田佳鑫 閔玥 劉斌

【提要】 經(jīng)查閱髖關(guān)節(jié)置換術(shù)用丙烯酸骨水泥的相關(guān)文獻(xiàn)、相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品指導(dǎo)原則等，認(rèn)為對骨水泥的評價主要涉及骨水泥的單體殘留、凝固行為、機(jī)械性能和生物相容性等產(chǎn)品性能。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)骨水泥產(chǎn)品的基礎(chǔ)研究能力，制定科學(xué)的技術(shù)指標(biāo)和試驗方法，以確保產(chǎn)品的安全有效性，同時也可為注冊申報提供充分的支持性數(shù)據(jù)。

丙烯酸骨水泥，即聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA），由粉劑與單體兩部分組成。1958年，Charnley首次成功在關(guān)節(jié)手術(shù)中使用自動聚合的PMMA骨水泥，并進(jìn)行了系統(tǒng)的臨床與實驗研究。骨水泥的應(yīng)用可保證術(shù)后假體即時穩(wěn)定，允許術(shù)后早期負(fù)重，逐漸被接受并廣泛應(yīng)用于臨床，療效受到肯定[1]。

骨水泥應(yīng)用于關(guān)節(jié)臨床60余年來，憑借其特性與優(yōu)勢，在臨床治療中占有重要地位。骨水泥常用于人工關(guān)節(jié)置換術(shù)中的假體固定、椎體壓縮骨折術(shù)中對壓縮椎體的填充、骨腫瘤刮除術(shù)后骨殘腔填補(bǔ)，以及作為某些藥物的控釋載體等[2-6]。目前，常用的骨水泥以進(jìn)口品牌為主，如Heraeus Kulzer公司的Palacos系列骨水泥、Stryker公司的Simplex系列骨水泥等，國產(chǎn)已上市產(chǎn)品僅有天津市合成材料工業(yè)研究所生產(chǎn)的一款丙烯酸骨水泥。

1 PMMA骨水泥的應(yīng)用現(xiàn)狀

人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（THA）是目前常見的骨科手術(shù)，具有較好的臨床療效，尤其是髖關(guān)節(jié)患者術(shù)后能有效地將患者關(guān)節(jié)疼痛的癥狀緩解甚至消除，同時也可增強(qiáng)患者的肢體活動度，提高實際生活質(zhì)量。骨水泥能充分填充假體-骨界面的空隙，對提高近、中期假體穩(wěn)定性有良好作用，尤其適用于高齡或嚴(yán)重骨質(zhì)疏松的患者[7]。

但是，人工關(guān)節(jié)置換術(shù)中使用骨水泥常會導(dǎo)致一系列的并發(fā)癥，如骨水泥植入綜合征（BCIS）、骨水泥聚合放熱造成假體周圍組織損傷、術(shù)后局部感染、患處感覺或功能障礙、假體早期松動，影響手術(shù)成功率及遠(yuǎn)期療效等[8]。其中尤以骨水泥植入綜合征 （bone cement implantation syndrome，BCIS）最受關(guān)注。BCIS是指在骨水泥植入后出現(xiàn)的一過性低血壓、低氧血癥、心律失常、心跳驟停、心肺功能障礙等并發(fā)癥的總稱。BCIS大多表現(xiàn)為突發(fā)性、一過性輕度低血壓，心跳驟停發(fā)生率為0.6%左右，死亡率約為0.02%～0.50%[9-10]。研究表明，BCIS的發(fā)生與髓腔內(nèi)壓力增高引發(fā)的肺部脂肪栓塞密切相關(guān)，股骨假體插入髓腔時腔內(nèi)壓力增高，導(dǎo)致內(nèi)部靜脈破裂，使髓內(nèi)物質(zhì)（如脂肪、骨髓成分、骨碎屑等）進(jìn)入血管內(nèi)，可能產(chǎn)生肺栓塞及嚴(yán)重的心血管反應(yīng)，甚至心跳驟停。姚翔等[11]建議，在臨床骨水泥股骨柄植入過程中，應(yīng)該進(jìn)行徹底的髓腔沖洗、采用骨水泥槍以及排氣管（孔）等一系列減少髓腔壓力增高的措施，以避免BCIS的發(fā)生。

現(xiàn)代骨水泥技術(shù)在經(jīng)歷了第1代（上世紀(jì)70年代以前）以手?jǐn)嚢韫撬?、指壓法填充髓腔、不做髓腔沖洗的骨水泥技術(shù)和第2代（上世紀(jì)70～90年代）以手?jǐn)嚢韫撬?、骨水泥槍加壓注入、髓腔遠(yuǎn)端使用髓腔栓的骨水泥技術(shù)后，于上世紀(jì)90年代出現(xiàn)了第3代骨水泥技術(shù)。通過真空離心攪拌，使骨水泥孔隙度降低，力學(xué)強(qiáng)度增加，骨水泥中混入的氣泡溢出；使用骨水泥槍加壓注入，使骨水泥有較強(qiáng)的穿透力，與骨質(zhì)間達(dá)到微觀交鎖；髓腔遠(yuǎn)端使用髓腔栓；假體采用中置器，使假體柄四周骨水泥層厚度均勻一致；脈沖加壓沖洗髓腔，保持髓腔干燥；假體柄預(yù)涂骨水泥。近年來，第4代骨水泥技術(shù)應(yīng)運而生，即在第3代骨水泥技術(shù)基礎(chǔ)上增加股骨柄近端和遠(yuǎn)端中置技術(shù)，以確保獲得足夠厚的規(guī)范骨水泥鞘。不斷更新的現(xiàn)代骨水泥技術(shù)，使得手術(shù)操作更加安全可靠，BCIS、術(shù)后感染、假體無菌性松動等并發(fā)癥明顯降低[12]。

2 PMMA骨水泥的性能評價

2.1 PMMA骨水泥的理化性能

骨水泥由粉劑與單體兩部分組成，粉劑中包含PMMA均聚物和甲基丙烯酸甲酯（MMA）的共聚物（或者兩者的混合物）構(gòu)成的聚合物微球、引發(fā)劑過氧化二苯甲酰、顯影劑二氧化鋯（或者硫酸鋇）等；液體中含有甲基丙烯酸甲酯（MMA）單體、活化劑N,N-二甲基對甲苯胺、阻聚劑鄰苯二酚等。各品牌的骨水泥，其組分和配比不盡相同，性能也有差異[13]。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)確定骨水泥粉劑和液劑的主要成分、添加劑、微量元素種類及含量，還應(yīng)表征粉體組分的形態(tài)學(xué)、粒徑分布等。FDA發(fā)布的關(guān)于PMMA骨水泥的指導(dǎo)原則中，對骨水泥的化學(xué)成分、分子量和聚合物結(jié)構(gòu)、物理性質(zhì)、組分的穩(wěn)定性等提出了明確要求[14]（表 1）。

表1 FDA關(guān)于PMMA骨水泥理化性能的要求項目

2.2 PMMA骨水泥的工作特性曲線

骨水泥粉劑與液劑按比例混合時會發(fā)生聚合反應(yīng)，開始混合至完全固化的過程包括混合期、等待期、面團(tuán)期和固化期?；旌掀诜蹌┡c液劑混合反應(yīng)呈稀粥狀；等待期時混合物變稠，能牽拉出絲；面團(tuán)期中混合物開始不黏手套，溫度增高；固化期時溫度急劇升高。該過程中，面團(tuán)期時大部分單體被聚合且塑形方便，是術(shù)中進(jìn)行假體固定的最佳時期[15]。生產(chǎn)企業(yè)在產(chǎn)品開發(fā)時應(yīng)參照ISO5833：2002《丙烯酸樹脂骨水泥》標(biāo)準(zhǔn)，對骨水泥的工作特性曲線進(jìn)行研究，以指導(dǎo)臨床操作（圖 1）。

圖1 骨水泥的工作特性曲線

2.3 PMMA骨水泥的MMA單體殘留

根據(jù)Kuhn的研究結(jié)果[16]，骨水泥聚合反應(yīng)后，MMA單體殘留量仍可達(dá)2%～6%；骨水泥在固化過程中和固化后MMA單體都有可能釋放入相臨組織，被吸收后有一定的心肌和肺毒性作用[17]，易發(fā)生血液動力學(xué)波動，從而引起外周血管擴(kuò)張、血壓下降、心排出量減少，導(dǎo)致心動過速、肺水腫、低氧血癥等毒性反應(yīng)。MMA單體釋放可延至術(shù)后3周，導(dǎo)致骨水泥擴(kuò)血管作用消失后仍有較長時間的低血壓狀態(tài)[11]。Stricker等[18]以10 μg/mL濃度的單體處理單核細(xì)胞、粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，浸泡1 min后即發(fā)現(xiàn)存在明顯的細(xì)胞毒性，浸泡30 min后可使大量細(xì)胞崩解死亡；該研究通過乳酸脫氫酶方法檢測提示10 μg/mL是MMA單體細(xì)胞毒性的臨界值。因此，測定骨水泥聚合過程中單體的釋放量、釋放趨勢及影響因素，對臨床減少骨水泥單體毒性作用以及指導(dǎo)手術(shù)合理進(jìn)程有積極的參考價值。包利等[19-20]采用高靈敏度的頂空氣相色譜法（HS-GC）測定出了骨水泥的單體釋放量。生產(chǎn)企業(yè)在產(chǎn)品開發(fā)過程中，應(yīng)通過氣象色譜或其他的可行性方法[21]測出MMA單體殘余量，以及最初混合時和聚合完成時的單體可洗脫的量，制定單體殘留及釋放趨勢的圖，以支持對殘留單體毒性和產(chǎn)品的安全性評價（圖2、3）。

圖2 骨水泥中MMA殘留單體隨時間的變化趨勢

圖3 骨水泥中MMA累積釋放量隨時間的變化趨勢

2.4 PMMA骨水泥的聚合溫度與熱損傷

骨水泥在聚合反應(yīng)過程中碳雙鍵斷裂并被單鍵取代，聚合引起放熱，聚合熱主要發(fā)生于面團(tuán)期和固化期，其高低與周圍組織結(jié)構(gòu)、環(huán)境溫度及骨水泥初始溫度、體積大小和厚度等因素相關(guān)。實驗測定顯示，厚度為6 mm的常用品牌骨水泥產(chǎn)熱范圍為66℃～82.5℃；而骨組織在50℃時即可出現(xiàn)壞死，膠原蛋白在56℃時便可發(fā)生變性[22]。因此，在用骨水泥進(jìn)行髖關(guān)節(jié)假體固定時，不可避免地會將熱量傳遞到周圍組織，聚合溫度過高會造成骨質(zhì)的熱損傷，嚴(yán)重者在后期隨訪中假體周圍出現(xiàn)透亮帶并使假體固定失效[23]。按照ISO5833：2002《丙烯酸樹脂骨水泥》標(biāo)準(zhǔn)的要求，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)方法對骨水泥的最高凝固溫度進(jìn)行測定，并不得超過90℃（圖4）。但按照該標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定方法測得的最高溫度與體內(nèi)實際測得的骨水泥凝固最高溫度不一致。Biehl等[16]的研究表明，手中骨界面與骨水泥界面上的聚合反應(yīng)溫度大幅度降低，約為43℃～46℃，明顯低于蛋白質(zhì)凝固溫度（圖5）。

圖4 ISO標(biāo)準(zhǔn)中骨水泥最高溫度和工作時間測定裝置示意圖

圖5 關(guān)節(jié)植入時的骨水泥最高溫度測定示意圖

降低骨水泥在髓腔內(nèi)的聚合溫度既可以降低對周圍組織的熱損傷，也可以減少單體釋放量。目前，除通過改善骨水泥配方外，有研究通過預(yù)冷假體或降低骨水泥粉劑和液劑儲存溫度，認(rèn)為該方法可以延長骨水泥聚合反應(yīng)時間，降低聚合溫度，同時還能提高骨水泥模塊的抗疲勞性能[24]。

2.5 PMMA骨水泥的力學(xué)性能

骨水泥作為髖關(guān)節(jié)假體植入的填充劑，骨水泥鞘承擔(dān)將機(jī)械應(yīng)力從假體傳導(dǎo)到骨組織的作用。為達(dá)到長期有效的應(yīng)力傳導(dǎo)，避免假體無菌性松動和失敗，需在骨水泥和松質(zhì)骨界面之間形成良好的微交鎖（Micro interlock），通過骨水泥的有效滲透，與松質(zhì)骨骨小梁形成牢固結(jié)合，并在假體周圍形成完整均勻的骨水泥鞘，避免出現(xiàn)空隙、缺損、氣泡和裂紋[25]。

假體對骨界面的力可分解為兩部分，一部分為切向應(yīng)力，稱為剪應(yīng)力；一部分為法向應(yīng)力，稱為正應(yīng)力。由于假體和骨的剪切模量不同，假體的剪切模量大則剪應(yīng)力變小，骨的剪切模量小則剪應(yīng)力變大。因此，同樣應(yīng)力下假體與骨水泥在界面處的變形不同，可使兩者發(fā)生相對移動[26-28]。骨水泥在應(yīng)力作用下也會發(fā)生蠕變、疲勞斷裂，假體承重同時界面（假體-骨）之間產(chǎn)生剪切、扭轉(zhuǎn)應(yīng)力，當(dāng)應(yīng)力較大且超過界面承受范圍時可引起界面兩側(cè)的相對微動，造成假體松動[29]。

生產(chǎn)企業(yè)需通過一系列的體外力學(xué)實驗來評價骨水泥的力學(xué)性能。平均抗壓強(qiáng)度、抗彎強(qiáng)度、抗彎模量等應(yīng)符合ISO5833：2002標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。FDA除要求上述性能外，還建議企業(yè)對凝固后骨水泥的模量、疲勞性能、斷裂韌度、疲勞裂紋擴(kuò)展、切變強(qiáng)度、拉伸強(qiáng)度和蠕變行為等進(jìn)行研究，并建議與已上市的同類產(chǎn)品進(jìn)行比較（表2）。

表2 FDA關(guān)于PMMA骨水泥力學(xué)性能的要求項目

2.6 PMMA骨水泥的生物相容性

作為長期植入體內(nèi)使用的材料，生產(chǎn)企業(yè)需對PMMA骨水泥的生物相容性進(jìn)行評價。FDA建議根據(jù)ISO10993.1（等同GB/T16886.1）中的與血路接觸的長期植入器械的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價（表3）。樣品的制備建議按照GB/T16886.12的建議，采用模擬使用浸提，以評價骨水泥在臨床使用中的危害；同時還應(yīng)采用《中國藥典》（2015）的方法對該類產(chǎn)品進(jìn)行熱原檢驗，以評價其致熱效應(yīng)。

3 結(jié)語

丙烯酸骨水泥在關(guān)節(jié)假體置換領(lǐng)域已得到了廣泛應(yīng)用，隨著國產(chǎn)產(chǎn)品的不斷涌現(xiàn)，需要加強(qiáng)該領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究能力，通過借鑒國外成熟的標(biāo)準(zhǔn)和方法，分析對比國外產(chǎn)品的各項技術(shù)性能，制定出科學(xué)的技術(shù)指標(biāo)和試驗方法，以確保國產(chǎn)產(chǎn)品的安全性和有效性，同時也為注冊申報提供充分的支持性數(shù)據(jù)。