任 鵬，孫 立，郭 航 綜述 郭文治 審校

產后抑郁癥(postpartum depression，PPD)是孕產婦在產褥期出現(xiàn)的、以精神行為異常和情緒低落為主要表現(xiàn)的綜合征，表現(xiàn)為精神過度緊張，容易產生恐懼、多疑等不良情緒，甚至對生活絕望，出現(xiàn)離家出走、自殺等行為。PPD是世界范圍內的公共健康問題，也是初產婦產后自殺的一個重要風險因素。PPD的內在原因可能是雌激素水平的劇烈波動，孕期雌激素水平會明顯升高，產后激素水平迅速下降所致[1]。有流行病學統(tǒng)計調查顯示，在圍生期婦女中，罹患PPD的產婦自殺的概率顯著升高，其中因PPD導致的產婦死亡占產后死亡的20%，已成為產后產婦死亡的主要原因之一[2]。但是，到目前為止學術界關于PPD的發(fā)病機制仍然存在很大的爭議[3]。臨床上對于PPD的治療幾乎以靶向增強單胺類神經遞質的系統(tǒng)功能為主，以社會心理的經驗性治療為輔，但療效有限。筆者在查閱相關文獻基礎上，對PPD治療的進展進行了綜述，并提出一個新的潛在治療靶點蛋白。

1 PPD抗抑郁治療

1.1 藥物治療 PPD相對于單純抑郁癥的藥物治療應考慮對子代的影響。因此哺乳期婦女選擇抗抑郁藥物治療時，需要考慮哺乳嬰兒攝入藥物的相對劑量，Rowe等[4]的臨床研究指出，常用的一線抗抑郁藥物舍曲林、帕羅西汀在母乳喂養(yǎng)的嬰兒血清中的濃度很低，幾乎檢測不到；而氟西汀則在母乳喂養(yǎng)的嬰兒血清中檢測到的濃度相對較高。由此推薦臨床治療PPD應選用舍曲林或者帕羅西汀，而應避免氟西汀的使用。Hantsoo等[5]采用單中心、6周、隨機雙盲安慰劑對照試驗，對38例分娩后3個月內出現(xiàn)抑郁癥狀的產婦服用舍曲林，研究顯示：舍曲林產生的反應率(59%)明顯高于安慰劑(26%)，且有2倍以上的緩解率(53%∶21%)，PPD婦女更有可能通過舍曲林治療來緩解抑郁癥，這一發(fā)現(xiàn)在分娩后4周內出現(xiàn)抑郁癥狀的女性中更為明顯。

經典的抗抑郁藥廣泛應用于臨床，其理論基礎主要是經典“單胺假說”，即認為抑郁癥的發(fā)生主要與腦內單胺類遞質(5-HT，NA等)或者相應受體功能低下有關[6]。但近些年來的一些實驗研究對這一假說仍有不支持的地方，并不能證明5-HT和NE等單胺類神經遞質消耗與抑郁癥之間的因果關系[7]。另外，舍曲林也存在一系列的問題，包括起效延遲、殘留藥物反應、不良反應(性欲喪失、胃腸道效果、體重的變化等)[8]。靶向增強單胺類遞質的臨床治療雖取得了一定的效果，但是發(fā)病機制仍然不明確，甚至有一些研究認為抑郁癥的發(fā)病基礎與單胺類遞質并沒有直接關系。因此PPD的抗抑郁治療除病因發(fā)生機制不明確之外，關于抗抑郁治療藥物在產褥期的應用也存在巨大風險。隨著二胎政策的全面開放，人們將更加關注PPD的臨床治療。

1.2 激素治療 產婦從妊娠到產后1個月內雌激素、孕激素、內啡肽和皮質激素釋放激素水平會大幅波動,在妊娠早中期，雌激素主要是由胎盤合成，比未懷孕前高達100～1000倍(大約15 000 pg/ml)，而在妊娠晚期到胎盤娩出第5天迅速下降到卵泡期水平(大約15 pg/ml)[9]，激素的劇烈波動可能是PPD的病因之一。事實上已有研究指出,雌二醇在懷孕和產后期間的激素水平與PPD的發(fā)生相關[10]。 Guintivano等[11]實驗研究發(fā)現(xiàn)，雌激素(E2)介導的DNA甲基化模式與海馬突觸的可塑性可能是PPD病因的重要原因，并確定了兩個生物標記位點HP1BP3和TTC9B基因預測PPD。在PPD動物模型上，連續(xù)4 d皮下注射E2能明顯減少大鼠在FST(強迫游泳)行為學測試中的不動時間[12]。因此有人認為E2治療PPD是一種新的治療方法，在常規(guī)抗抑郁藥物治療無效或者效果不佳的情況下考慮選用，但目前仍然缺乏雌激素應用于臨床治療PPD的有力證據。

1.3 免疫治療 以“神經-免疫”為核心的中樞-外周相互作用異常是抑郁癥患者相關炎性免疫機制紊亂的重要病理基礎，在PPD中免疫代謝調節(jié)異常為抗抑郁作用機制的研究提供了新的方向。越來越多的證據表明PPD患者體內出現(xiàn)了免疫系統(tǒng)的紊亂，臨床研究顯示在產后4～6周抑郁患者血清中γ-干擾素及γ-干擾素/IL-10 比值顯著下降,且Th1/Th2 細胞比例失衡[13]。參與慢性精神心理應激等誘導抑郁樣行為重要機制的小膠質細胞是大腦的先天免疫細胞，最近的研究表明，它們都參與中樞神經系統(tǒng)疾病和感染后的免疫及促進中樞神經系統(tǒng)功能正常，小膠質細胞功能障礙可能造成神經可塑性缺陷與許多精神紊亂[13]。另有研究認為，在產后早期IL-1水平的升高可能會增加PPD的風險[14]。還有學者在動物實驗中證明，經典的抗抑郁藥能干預中樞和外周的免疫調節(jié)，如降低血漿中皮質酮和IL-6水平，則降低了骨髓單核細胞和粒細胞的百分比[15]。

以上研究結果共同說明了神經-免疫系統(tǒng)中免疫穩(wěn)態(tài)失衡是促進PPD發(fā)生發(fā)展的重要途徑之一。但是,也有臨床研究報道指出，免疫調控療法并不是對所有抑郁癥患者都有確切的療效。一項隨機、雙盲、對照臨床實驗發(fā)現(xiàn)英夫利西單抗(infliximab)主要對一些炎性生物標記物(C-RP和TNF)水平較高的抑郁癥患者才表現(xiàn)出較明顯抗抑郁效果[16]，這讓PPD的免疫治療途徑陷入了困惑。

1.4 其他治療 一般來說,認知行為治療(CBT)和人際關系(IPT)是輕度至中度PPD患者首選的心理療法,而抗抑郁藥適合更嚴重的情況下使用[17]。相對于藥物治療,產婦可能更傾向于心理治療,因為心理治療不用擔心抗抑郁藥物對嬰幼兒的生長發(fā)育產生的不良作用,而且這種心理治療方式更易取得患者信任并配合治療。但是，這種治療方法不僅見效慢而且缺乏標準化的操作方法，又限于醫(yī)療資源，使得在臨床上很難應用。近年還有人嘗試腦波同步療法，選擇低頻電脈沖對相關穴位進行程序化刺激，并取得了一定的療效，且認為腦波同步療法聯(lián)合藥物治療PPD起效迅速、藥物用量少、患者依從性好。但PPD是一種多病因，高復發(fā)性的疾病，這種治療方式只是在急性發(fā)作期效果較好。

2 轉位蛋白TSPO(18 ku)：未來治療PPD的新靶點

2.1 TSPO的生理功能 TSPO與焦慮、抑郁、認知功能障礙等疾病密切相關。TSPO主要在與甾體激素合成有關的組織中表達，并分布于中樞神經系統(tǒng)和外周組織。在中樞神經系統(tǒng)中，TSPO主要分布于膠質細胞線粒體外膜，在靜息的小膠質細胞中表達較低，小膠質細胞激活時表達明顯上調，參與分子或離子進出線粒體的孔道—線粒體通透性轉運孔(mitochondrial permeability transition pore, MPTP)的形成[18]。TSPO 重要的生理功能之一是促進神經類固醇的合成，是類固醇合成的重要組成部分,TSPO可促進膽固醇跨膜轉運進入磷脂膜, 其結果是促進孕烯醇酮形成及類固醇合成。TSPO配體能增加外周組織(如：腎上腺、睪丸、卵巢、子宮等)類固醇合成, 其增加程度與TSPO親和力有關[17，18]。

2.2 TSPO的抗焦慮抑郁作用 TSPO的下游物質神經類固醇參與情緒和應激反應調節(jié),在動物模型上已經證實其抗焦慮抑郁樣行為。在小鼠高架十字迷宮行為學模型上,孕酮(PS)1～10 mg/kg 可產生致焦慮作用,0.1 mg/kg可產生抗焦慮作用。脫氫表雄酮(DHEA)1.0～5.0 mg/kg在此模型上同樣具有抗焦慮作用。中樞杏仁核被認為是調節(jié)恐懼和焦慮的關鍵部位 ,將神經類固醇四氫孕酮8 μg每側灌流至大鼠腦兩側杏仁核,能顯著增加大鼠進入開臂的次數和時間的百分比[19]。PPD的發(fā)生被認為與產褥期神經類固醇激素水平的劇烈波動有關，而神經甾體類固醇是精神和行為的內源性調控劑,因而推測TSPO可能通過加速合成神經甾體通路從而改善PPD患者的抑郁樣行為。有研究發(fā)現(xiàn)，TSPO相關配體可通過加速合成下游神經甾體物質改善精神神經疾病動物的認知行為[20]，可以認為TSPO是PPD抗抑郁治療的一個全新靶點。

綜上所述，TSPO配體藥物在神經性疾病動物模型上表現(xiàn)出廣泛前景，尤其與傳統(tǒng)的藥物相比有著巨大的優(yōu)勢，PPD更是涉及親子代的多因素相關異質性疾病，以TSPO為靶點的抗產后抑郁研究，還有很多不明確的地方。除此之外，長期給予外源性TSPO配體藥物是否會給正常生理造成破壞，對TSPO配體藥物的安全性和實際療效也需要進一步研究，但很明確的是TSPO為PPD的治療提供了新的方向。