張赟健 路 通 王 藝

1 病例資料

既往史：患兒出生后第2 d出現(xiàn)嘔吐伴低血糖、高膽紅素血癥，于外院治療，病程中無抽搐，無呼吸窘迫?；純浩綍r食用含果糖食物如蘋果、梨和西瓜等后易出現(xiàn)惡心、嘔吐、精神差、乏力。

圖1 臨床信息時間軸

注 LEV：左乙拉西坦；WES：全外顯子測序

入院查體：神志清，精神反應好，皮膚未見異常色素斑，無特殊面容，顱神經(jīng)檢查未見異常，眼球活動好，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反應靈敏，伸舌居中，頸軟，心肺聽診未見異常，腹軟，無壓痛，肝肋下可捫及2～3 cm，質(zhì)軟，脾肋下未觸及，四肢肌力和肌張力正常，腹壁反射、腱反射可引出，克氏征、布氏征(-)，病理反射(-)，無震顫，共濟運動未見異常。

輔助檢查：血糖4.1 mmol·L-1，血乳酸0.9 mmol·L-1，ALT 43 U·L-1，AST 48 U·L-1，血氣分析pH 7.4，血及尿質(zhì)譜分析未見明顯異常。腹部B超示肝輕度腫大。發(fā)作間期清醒與睡眠EEG檢查均未見異常。顱腦MRI檢查未見異常。

獲得患兒父母知情同意后，對患兒家系行全外顯子檢測(WES)并行Sanger驗證，結(jié)果顯示患兒存在FBP1基因(NM_000507)復合雜合突變(exon5: c.704het_delC和exon7: c.959het_dupG)。Sanger測序?qū)純焊改高M行驗證，父親攜帶c.704het_delC突變，母親攜帶c.959het_dupG突變(圖2)。FBP1基因突變可導致果糖1,6二磷酸酶(FBPase)缺乏癥，是一種罕見的遺傳代謝病，為常染色體隱性遺傳。

圖2 患兒及其父母FBP1基因測序圖

根據(jù)患兒致病基因突變位點情況向家屬解釋FBP1基因突變所致FBPase缺乏癥的臨床特征和遺傳模式等基因診斷和產(chǎn)前診斷的相關(guān)問題。患兒母親再次懷孕胎兒攜帶復合雜合突變從而致病的概率為1/4，于孕期行羊水穿刺及胎兒基因檢測，胎兒攜帶母親來源的FBP1：c.959het_dupG突變，而另1條染色體未攜帶父源的FBP1：c.704het_delC突變，為雜合突變攜帶者，理論預測不會出現(xiàn)FBPase缺乏癥的臨床表現(xiàn)。

2 討論

FBPase由位于染色體9q22.2-q22.3的FBP1基因編碼，El-Maghrabi等[5]1995年報告了FBP1基因結(jié)構(gòu)和染色體定位，其由7個外顯子組成。自Kikawa等[6]于1995年首次報道FBP1基因突變以來，全球在FBPase缺乏癥患者中共已發(fā)現(xiàn)38種FBP1突變類型[7, 8]。圖3顯示，其中10種突變位于7號外顯子。圖4顯示，多數(shù)患者突變位于7、5和1號外顯子。7號外顯子中c.959dupG為最常見的突變類型。Kikawa等對11個日本家庭的13例FBP1基因突變患者進行分析，c.959dupG突變率46%[9]。

圖3 FBPase缺乏癥致病性FBP1基因突變位點圖

本文患兒也攜帶該位點突變，且該位點的純合突變病例也見于國內(nèi)報道[10]；歐洲和北美患者的該突變比例約為14%[4, 11]。因此，該位點為日本與中國患者人群的常見突變位點。另1常見突變位點為在巴基斯坦及阿拉伯人群中報道的c.841G>A[12]。Faiyaz-Ul-Haque等[13]在近親婚配的阿拉伯患者中發(fā)現(xiàn)6個核苷酸的重復插入突變c114_119dupCTGCAC和c.841G>T無義突變。c.685C>T突變在摩洛哥患者中較常見[4]。此外，在日本、韓國及中國患者中檢測到c.490G>A突變[7, 9, 14]。本文患兒和另1例中國患兒[7]存在c.704delC突變。其他位點突變尚未發(fā)現(xiàn)有重復報道。FBP1基因不同的突變類型表明該病存在顯著的遺傳異質(zhì)性。c.959dupG、c.490G>A和c.704delC可能是東亞人群的主要突變位點。

圖4 已報道FBP1基因不同外顯子/內(nèi)含子攜帶突變的等位基因數(shù)

表1 73例FBPase缺乏癥患者的臨床和實驗室檢查信息

病例數(shù)[n(%)]性別 男34 (46.6) 女39 (53.4)起病年齡 新生兒期23 (31.5) 嬰兒期27 (37.0) 1～3歲13 (17.8) >3歲10 (13.7)近親婚配18 (24.7)誘發(fā)因素 攝入少36 (49.3) 感染16 (21.9) 其他因素或不明21 (28.8)臨床表現(xiàn) 消化道癥狀32 (43.8) 意識障礙25 (34.2) 呼吸窘迫25 (34.2) 肝腫大20 (27.4) 驚厥17 (23.3) 發(fā)育遲緩6 (8.2)實驗室檢查 低血糖69 (94.5) 代謝性酸中毒68 (93.2) 高乳酸血癥46 (63.0) 高尿酸血癥18 (24.7) 酮癥16 (21.9) 肝功能異常16 (21.9)總計73 (100)

90%以上的FBPase缺乏癥患兒存在低血糖和代謝性酸中毒，大多數(shù)有高乳酸血癥，但這些生化指標變化并無特異性。患兒同時存在酮尿表明糖異生途徑受到影響(圖5)[22]。此外，低血糖和酸中毒患兒尿中檢測出甘油，尤其是甘油-3-磷酸，可為FBPase缺乏癥的診斷提供重要線索[19]。早期病例通過肝活檢進行肝組織FBPase酶活性測定可明確診斷[22]。隨著基因檢測及分子診斷技術(shù)的發(fā)展，目前可通過FBP1基因突變檢測確診。對于臨床高度疑似患兒，若未發(fā)現(xiàn)FBP1基因突變，則需肝活檢行FBPase酶活性測定[23]。本文患兒通過WES發(fā)現(xiàn)FBP1基因復合雜合突變，最終確診為FBPase缺乏癥。

圖5 糖異生途徑示意圖

治療FBPase缺乏癥的主要原則是維持正常的血糖水平。維持治療期主要是避免長期禁食、饑餓和感染，增加喂養(yǎng)次數(shù)，限制高蛋白、高脂肪食物的攝入，避免過多攝入果糖、蔗糖或山梨糖醇[17]。發(fā)熱或精神差時立即予葡萄糖口服或靜脈注射。急性感染期必要時可使用胃管持續(xù)喂養(yǎng)以保持穩(wěn)定的血糖濃度。Hasegawa等[20]報告，甘油果糖治療可發(fā)生腦水腫等嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥或致命危險。