何志凌，王俠，姚耿圳，吳煥林

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510515

暖心膠囊是依據(jù)廣州中醫(yī)藥大學(xué)國醫(yī)大師鄧鐵濤教授治療慢性心力衰竭(Chronic heart failure，CHF)的經(jīng)驗方制作而成，既往多項研究證明該藥具有良好的改善心力衰竭臨床預(yù)后的效果，但尚未對其療效進(jìn)行系統(tǒng)評價。本研究首次應(yīng)用Meta分析工具，分析暖心膠囊治療CHF的臨床療效，以期為傳承名老中醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗，提升其循證醫(yī)學(xué)價值提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺等數(shù)據(jù)庫。檢索主題詞：慢性心力衰竭(Chronic heart failure)，心力衰竭(Heart failure)，暖心膠囊(Nuanxin/Nuan xin capsule)。收集1995年1月—2017年5月生物醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的有關(guān)鄧氏暖心膠囊治療CHF的臨床研究文獻(xiàn)，治療及對照組樣本不少于30例，各組間具有基線可比性。符合《中國慢性心力衰竭指南》[1]中對CHF診斷，及紐約心功能分級(NYHA)Ⅱ～Ⅳ級的患者(包括射血分?jǐn)?shù)保留的心衰)。

1.2 干預(yù)及對照措施 暖心膠囊組治療方案為鄧氏暖心膠囊聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療：包含血管緊張素抑制劑、醛固酮抑制劑、β受體阻滯劑、利尿劑等；對照組為單純西醫(yī)治療；療程大于等于3個月。

1.3 結(jié)局觀察指標(biāo) 主要指標(biāo)為紐約心功能分級改善，療效標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[2]，同時考慮原始文獻(xiàn)可能存在的觀察性偏倚，本研究不納入“有效”這一指標(biāo)，以“顯效”為唯一陽性療效結(jié)局指標(biāo)(顯效：心功能恢復(fù)I級或心功能改善2個級別；無效：心功能分級無變化；惡化：心功能惡化1個級或以上)。次要觀察指標(biāo)：左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)，6 min步行距離(6-MWD)，血漿腦鈉肽(BNP)或前體(pro-BNP)，SF-36生活質(zhì)量調(diào)查表。

1.4 研究類型隨機(jī)對照試驗(RCT)隨機(jī)試驗標(biāo)準(zhǔn)：描述采用隨機(jī)數(shù)字表、計算機(jī)隨機(jī)排序、拋硬幣法等記錄標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)化，質(zhì)量評價屬于選擇偏移低風(fēng)險；采用入院順序、住院號、研究對象的生日奇偶數(shù)等交替分配記錄為伴隨機(jī)分配，質(zhì)量評價屬于選擇偏移風(fēng)險不確定；若文中沒有詳細(xì)敘述隨機(jī)方法，質(zhì)量評價亦屬于選擇偏移風(fēng)險不確定。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①動物試驗和機(jī)制研究，以及治療心絞痛、心肌梗死、急性心力衰竭、心律失常、先天性心臟病、肺源性心臟病等研究。②暖心膠囊組聯(lián)合暖心膠囊以外其他中(成)藥治療方案。③個案報道及綜述、經(jīng)驗總結(jié)。④試驗設(shè)計顯著缺陷、重復(fù)發(fā)表、主要數(shù)據(jù)不全、數(shù)據(jù)與討論不一致的文獻(xiàn)。

1.6 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取 按照意向性分析原則納入原始數(shù)據(jù)，包含所有失訪、脫落、退出病例。2名獨立研究者按照納入標(biāo)準(zhǔn)選出檢索的引文，刪除明顯不合格的文獻(xiàn)，對不能肯定的文獻(xiàn)檢索全文后再篩選。對于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)欠缺，或存在疑問的，與通訊作者聯(lián)系獲得信息后裁定；存在分歧，由第3位研究人員協(xié)助解決。

1.7 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 參照Cochrane Review Handbook簡單法執(zhí)行，2名研究人員獨立完成，意見不一致時商議解決，主要評價：①隨機(jī)方法是否正確或充分；②是否采用盲法；③失訪及其處理，是否采用意向性治療分析；④基線可比性。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料采用比值比(OR)，計量資料用加權(quán)均數(shù)差(MD)，兩者均以95%可信區(qū)間(C I)表示。采用χ2檢驗分析各研究間的異質(zhì)性，顯著水平為α=0.01，如P≥0.1，I2≤50%，表明各(亞)組間異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)差異，采用固定效應(yīng)模型；如P＜0.1，I2＞50%，表明各(亞)組間存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，同時分析異質(zhì)性原因。采用漏斗圖(Funnel plot)分析可能的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)一般特征與方法學(xué)評價 檢索到相關(guān)文獻(xiàn)100篇，排除重復(fù)發(fā)表、綜述、會議摘要、非隨機(jī)對照研究、主要數(shù)據(jù)缺少、用藥不規(guī)范、基線缺乏可比性等文章后，最后納入數(shù)據(jù)分析文獻(xiàn)6篇[3～8]。文獻(xiàn)篩選步驟為：①初檢文獻(xiàn)100篇；②刪除非隨機(jī)對照研究、非鄧氏暖心膠囊、會議及學(xué)位論文，剩余17篇；③刪除重復(fù)發(fā)表、無主要結(jié)局，樣本例數(shù)不足，納入分析文獻(xiàn)6篇。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 6篇文獻(xiàn)均為中文，涉及588例患者，其中暖心膠囊組295例，對照組293例。所有文獻(xiàn)均為隨機(jī)對照試驗：其中2篇采用隨機(jī)雙盲對照，但只有1篇對隨機(jī)方案及隱藏方案、安慰劑對照方案詳細(xì)介紹，另1篇未介紹隨機(jī)雙盲的執(zhí)行方案；有3篇文獻(xiàn)介紹隨機(jī)分組方法，2篇采用隨機(jī)數(shù)字表，1篇采用PEMS 3.1統(tǒng)計軟件包制作隨機(jī)卡，其余3篇未介紹隨機(jī)方法的來源。1篇文獻(xiàn)研究對象為針對射血分?jǐn)?shù)保留的心衰，1篇文獻(xiàn)為針對基礎(chǔ)病為冠心病的研究。所有文獻(xiàn)均有回訪敘述，記錄脫落/失聯(lián)病例，但均未做意向性分析。納入研究總體質(zhì)量良好，納入研究基本情況見表1，文獻(xiàn)質(zhì)量評價及匯總摘要見圖1，圖2。

表1 納入研究基本情況

圖1 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

圖2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價摘要

2.3 Meta分析

2.3.1 總顯效率 見圖3。所有納入文獻(xiàn)均報道了暖心膠囊組顯著高于對照組的總有效率(顯效率+有效率)，同時考慮到研究的盲法設(shè)置不清楚，可能對“有效率”這一指標(biāo)存在觀察性偏倚，為盡可能明確治療的真實效應(yīng)，分析采用“顯效率”為最終指標(biāo)。Meta分析顯示，采用固定效應(yīng)模型分析顯示納入研究間異質(zhì)性較小(P=0.61，I2=0%)，暖心膠囊組顯效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=3.52，95%C I[1.36，2.95]，P=0.0004)。

圖3 治療顯效率“森林圖”

2.3.2 心臟彩超評估心功能改善 見圖4、圖5。3項RCT納入觀察了心臟彩超的左室射血分?jǐn)?shù)改變(EF%)，其中1篇文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)記錄有疑問，聯(lián)系原作者后取得原始數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。采用固定效應(yīng)模型分析顯示納入研究間異質(zhì)性大，改為隨機(jī)效應(yīng)模型后仍存在較大異質(zhì)性(P=0.002，I2=85%)，差異性未見統(tǒng)計學(xué)意義(Z=1.18，95%C I[-2.32，9，34]，P=0.24)，進(jìn)一步行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性來源于2011年鄒旭等[8]的研究，發(fā)現(xiàn)刪除該項研究后異質(zhì)性顯著下降(I2=56%)。

圖4 左心室射血分?jǐn)?shù)改善比較

圖5 左心室功能的敏感性分析

2.3.3 發(fā)表偏倚性分析 見圖6。進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖基本呈對稱分布，但有1個數(shù)據(jù)點散落在下部，提示存在陰性結(jié)果可能未發(fā)表，存在發(fā)表偏倚可能。

圖6 發(fā)表偏倚分析“漏斗圖”

3 討論

3.1 鄧氏暖心膠囊治療CHF的價值 對于名老中醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗的繼承與總結(jié)，研究結(jié)果往往不能形成系列良好的循證證據(jù)鏈。鄧鐵濤教授是我國少數(shù)尚健在的第一批全國“國醫(yī)大師”，其“五臟相關(guān)”學(xué)術(shù)思想是中醫(yī)理論發(fā)展與臨床結(jié)合的一個里程碑。暖心膠囊是鄧教授治療心衰疾病的經(jīng)驗結(jié)晶，藥物以人參為主藥，臣以附子，佐以薏苡仁、茯苓、法半夏、陳皮、三七等藥。文獻(xiàn)報道隨機(jī)對照試驗觀察到暖心膠囊的有效性，進(jìn)一步從Meta分析角度整理總結(jié)，有利于從循證角度升華寶貴的名老中醫(yī)學(xué)術(shù)思想。

本研究納入的臨床研究質(zhì)量評價理想，異質(zhì)性小，而且研究對象包含了射血分?jǐn)?shù)保留及射血分?jǐn)?shù)降低這兩大類患者，因此觀察性偏倚小。匯總文獻(xiàn)報道暖心膠囊具有可觀察的臨床療效，Meta分析證明其改善CHF心功能分級方面具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.2 暖心膠囊改善左心功能 有4篇文獻(xiàn)[3，5，7～8]報道了暖心膠囊對左心功能的改善，其中1篇針對射血分?jǐn)?shù)保留性CHF，其結(jié)果對改善左心室舒張功能有益[3]；另外3篇研究結(jié)果改善了射血分?jǐn)?shù)下降的左心室功能(EF)[5，7～8]。以EF%的改善為結(jié)果進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，研究異質(zhì)性較大，進(jìn)一步行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性可能來源于鄒旭等[8]2011年的研究。該研究為隨機(jī)雙盲對照試驗，質(zhì)量評價較高，納入病例對象廣泛、基線均衡，且EF%結(jié)果為原作者提供，因此本研究小組認(rèn)為，異質(zhì)性可能是由不同年代、不同研究團(tuán)隊中采用不同的EF測量方法導(dǎo)致。

3.3 問題與思考 ①發(fā)表偏倚的漏斗圖分析發(fā)現(xiàn)，可能存在未發(fā)表的陰性研究結(jié)果，考慮到鄧氏暖心膠囊為學(xué)術(shù)經(jīng)驗用藥，存在鮮明單中心研究為主的特點，需要進(jìn)一步設(shè)計多中心的研究。②既往暖心膠囊的治療機(jī)制不明確，因此有理由懷疑，相對于目前的腎素-血管緊張素調(diào)節(jié)系統(tǒng)，暖心膠囊治療的優(yōu)效性可能是來源于不同的治療(復(fù)合)靶點，有必要進(jìn)一步在動物研究上對照研究探索證實此機(jī)制。