楊 潮 李雪萍 魏蜀君 劉云柯

(成都中醫(yī)藥大學(xué),成都 610075 )

慢性心力衰竭是指因各種原因所致心肌損傷、造成心臟結(jié)構(gòu)與功能改變、進(jìn)而出現(xiàn)心臟射血功能障礙的臨床綜合征。治療的目的不僅要改善患者呼吸困難等癥狀，更重要的是要延續(xù)與預(yù)防心肌重構(gòu)的發(fā)展[1]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(或血管緊張素受體拮抗劑)、β受體阻滯劑、醛固酮系統(tǒng)拮抗劑等組成的“金三角”治療方案可有效降低患者住院率，但副作用較大，且臨床療效并不顯著[2]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，慢性心力衰竭為本虛標(biāo)實(shí)之癥，本虛為陰虛、氣虛、陽虛，標(biāo)實(shí)為痰飲、血瘀，治則當(dāng)益氣溫陽、化濕利水、活血化瘀[3]。苓桂術(shù)甘湯出自張仲景《金匱要略方論》，無論是單獨(dú)治療還是西醫(yī)治療慢性心力衰竭患者，均能明顯改善心功能，提高臨床療效[4,5]，慢性心力衰竭發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但越來越多證據(jù)表明免疫炎癥反應(yīng)參與了心力衰竭的發(fā)生發(fā)展[6,7]。本文以此為背景，主要探討苓桂術(shù)甘湯加減聯(lián)合西醫(yī)治療對(duì)慢性心力衰竭患者炎性因子、T淋巴細(xì)胞亞群及心功能的影響，旨在分析其可能作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對(duì)象 選擇2016年1月～2017年7月收治的慢性心力衰竭患者112例為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各56例。觀察組：男32例，女24例；年齡32～72歲；平均(52.12±6.32)歲；病程3～10年，平均(6.32±1.02)年；NYHA分級(jí)：Ⅱ級(jí)22例，Ⅲ級(jí)24例，Ⅳ級(jí)10例。對(duì)照組：男35例，女21例；年齡32～70歲；平均(51.52±6.24)歲；病程3～10年，平均(6.28±0.85)年；NYHA分級(jí)：Ⅱ級(jí)25例，Ⅲ級(jí)23例，Ⅳ級(jí)8例。兩組患者性別等一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)診斷均符合2014年《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》[8]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②美國(guó)紐約心臟病分會(huì)(NYHA)分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；③中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)；④經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝腎功能不全者；②急性心肌梗死或不穩(wěn)定性心絞痛者；③妊娠或哺乳期婦女；④對(duì)本次研究藥物過敏者；⑤中途退出者。

1.2方法

1.2.1治療方法 對(duì)照組給予慢性心力衰竭患者西醫(yī)常規(guī)治療，包括呋塞米(20 mg/次，2次/d)、美托洛爾(25 mg/次，2次/d)、螺內(nèi)脂(20 mg/次，1次/d)、單硝酸異山梨酯(20 mg/次，2次/d)、曲美他嗪(20 mg/次，3次/d)、厄貝沙坦(150 mg/次，3次/d)口服，均連續(xù)服用2周。

觀察組聯(lián)合應(yīng)用苓桂術(shù)甘湯加減治療，基本方藥：葶藶子各30 g，白術(shù)20 g，茯苓、丹參各15 g，桂枝、澤蘭各10 g，炙甘草3 g。隨癥加減：血瘀癥加丹參30 g，當(dāng)歸、紅花各10 g；陽虛癥補(bǔ)骨脂12 g，干姜6 g，麥冬3 g；陰虛癥加生地15 g，麥冬10 g；氣虛癥加炙黃芪30 g。水煎取汁，1劑/d，早晚各服100 ml。連續(xù)服用2周。

1.2.2觀察指標(biāo)

1.2.2.1血清炎性因子 分別于治療前和治療2周末，采集患者空腹靜脈血4 ml取血清，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清IL-6、IL-18、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量。

1.2.2.2免疫功能 分別于治療前和治療2周末，采集抗凝血，用美國(guó)Beckman公司流式細(xì)胞儀檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞百分比，計(jì)算CD4+T細(xì)胞/CD8+T細(xì)胞比值。

1.2.3心功能 分別于治療前和治療2周末，采用彩色多普勒超聲心動(dòng)儀檢測(cè)左室舒張末內(nèi)徑(LVED)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.2.4臨床療效 中醫(yī)癥狀療效：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]制定療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效：治療后臨床癥狀與體征明顯改善，臨床癥狀積分減少≥70%；有效：治療后臨床癥狀與體征有所好轉(zhuǎn)，臨床癥狀積分減少≥30%且<70%；無效：治療后臨床癥狀及體征無改善甚至加重，臨床癥狀積分減少<30%。

心功能療效：參照《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》[8]制定療效標(biāo)準(zhǔn)：顯效：NYHA分級(jí)達(dá)到1級(jí)；有效：心功能改善1級(jí)以上，但未達(dá)到NYHA分級(jí)1級(jí)；無效：心功能改善<1級(jí)；惡化：心功能惡化1級(jí)及以上。

2 結(jié)果

2.1臨床療效 中醫(yī)癥狀療效：觀察組顯效19例、有效33例、無效4例，有效率92.86%；對(duì)照組顯效13例、有效31例、無效12例，有效率78.57%。觀察組有效率明顯高于對(duì)照組(χ2=4.667,P<0.05)。

心功能療效：觀察組顯效18例、有效31例、無效7例，有效率87.50%；對(duì)照組顯效12例、顯效28例、無效16例，有效率71.43%。觀察組有效率明顯高于對(duì)照組(χ2=4.432,P<0.05)。

2.2炎性因子 治療前，兩組患者血清IL-6、IL-18、TNF-α含量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2周末，兩組患者血清IL-6、IL-18、TNF-α含量均明顯低于同組治療前(P<0.01)，觀察組患者血清IL-6、IL-18、TNF-α含量明顯低于對(duì)照組(P<0.05,P<0.01)。見表1。

2.3免疫功能 治療前，兩組患者CD3+T細(xì)胞等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2周末，兩組患者CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞/CD8+T細(xì)胞均明顯高于同組治療前，CD8+明顯低于同組治療前(P<0.05,P<0.01)，觀察組患者CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞/CD8+T細(xì)胞均明顯高于對(duì)照組，CD8+T細(xì)胞明顯低于對(duì)照組(P<0.05,P<0.01)。見表2。

GroupTimeIL?6(ng/L)IL?18(pg/ml)TNF?α(ng/L) ObservationgroupBeforetreatment22 12±3 2495 12±10 24273 12±32 15 2weeksaftertreatment11 45±2 161)3) 41 36±5 451)3)168 56±26 451)2) ControlgroupBeforetreatment21 67±3 1294 65±10 21272 45±33 21 2weeksaftertreatment15 12±2 241)50 12±5 651)192 12±30 101)

Note：Compared with before treatment,1)P<0.01；compared with control group,2)P<0.05,3)P<0.01.

GroupTimeCD3+T(%)CD4+T(%)CD8+T(%)CD4+T/CD8+T ObservationgroupBeforetreatment48 65±6 1224 36±4 1228 67±4 360 85±0 32 2weeksaftertreatment62 56±7 242)3)42 45±5 242)4)24 24±3 211)3)1 75±0 462)3) ControlgroupBeforetreatment49 01±6 2024 65±4 2028 54±4 120 76±0 35 2weeksaftertreatment55 45±6 541)34 12±4 452)26 12±3 321)1 31±0 401)

Note：Compared with before treatment,1)P<0.05,2)P<0.01；compared with control group,3)P<0.05,4)P<0.01.

GroupLVED(mm)Beforetreatment2weeksaftertreatmentLVEF(%)Beforetreatment2weeksaftertreatmentObservationgroup60 53±6 3245 12±5 242)3)40 12±4 3651 08±5 452)3) Controlgroup60 34±6 2552 14±5 451)41 08±4 4244 45±4 851)

Note：Compared with before treatment,1)P<0.05,2)P<0.01；compared with control group,3)P<0.05.

2.4心功能 治療前，兩組患者LVED、LVEF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者LVED明顯低于同組治療前，LVEF明顯高于同組治療前(P<0.05,P<0.01)，觀察組患者LVED明顯低于對(duì)照組，LVEF明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

3 討論

隨著老齡化時(shí)代的到來、環(huán)境的不斷惡化，慢性心力衰竭發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，相關(guān)研究表明，我國(guó)慢性心力衰竭患者發(fā)病年齡低于歐美國(guó)家，且住院時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，嚴(yán)重影響國(guó)民生活質(zhì)量。“金三角”治療方案是治療慢性心力衰竭的主要方法，但利尿劑可能會(huì)誘發(fā)電解質(zhì)紊亂，血管緊張素可引起高鉀血癥，一定程度上限制了在臨床的廣泛應(yīng)用[10]。隨著對(duì)慢性心力衰竭患者研究的不斷深入，中西醫(yī)結(jié)合已被越來越多學(xué)者所認(rèn)同。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，慢性心力衰竭屬中醫(yī)“心痹”、“心水”、“痰飲”、“心悸”、“水腫”、“喘證”等范疇，“心痹者……氣上則恐”，“心水者……其人陰腫”。盡管現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)慢性心力衰竭發(fā)病原因與發(fā)病機(jī)制分析各不相同，但本虛標(biāo)實(shí)之證為大多數(shù)醫(yī)家所認(rèn)同。本虛主要為陰虛、氣虛、陽虛，標(biāo)實(shí)主要為痰飲、血瘀、痰濁，且關(guān)聯(lián)腎、脾、肺、肝四臟，治則當(dāng)益氣溫陽、化濕利水、活血化瘀。苓桂術(shù)甘湯主要由茯苓、桂枝、白術(shù)、葶藶子、澤蘭、人參甘草等中藥組成，茯苓健脾滲濕、祛痰化飲，當(dāng)為君藥；桂枝濕陽化飲、化氣利水、平?jīng)_降逆，當(dāng)為臣藥；白術(shù)健脾澡濕，葶藶子瀉肺平喘、利水消腫，澤蘭活血利水，丹參活血化瘀，當(dāng)為佐藥；甘草益氣和中，當(dāng)為使藥。全方配伍嚴(yán)謹(jǐn)，諸藥合藥，共奏益氣溫陽、化濕利水、活血化瘀之功[11]?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，茯苓、葶藶子、澤蘭、丹參均有強(qiáng)心作用[12]，丹參可增加心肌三磷酸腺苷含量[13]。王少明等[5]研究認(rèn)為，苓桂術(shù)甘湯加減治療能彌補(bǔ)西藥治療的局限性，改善心功能，本文研究研究結(jié)果也支持這一觀點(diǎn)，這也可以從兩組中醫(yī)癥狀療效、心功能療效比較中得到證實(shí)。

慢性心力衰竭發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但可以肯定的是免疫炎性反應(yīng)在疾病進(jìn)程中發(fā)揮著重要的作用。IL-6、IL-18等可誘導(dǎo)心肌內(nèi)釋放大量一氧化氮，促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡，抑制心臟乳頭肌收縮功能；TNF-α可對(duì)心肌與乳頭肌產(chǎn)生負(fù)性肌力作用，抑制左室收縮功能，促進(jìn)心室重構(gòu)[14]。慢性心力衰竭也被認(rèn)為是一種免疫相關(guān)性疾病，國(guó)外學(xué)者研究認(rèn)為，T淋巴細(xì)胞亞群的改變參與了慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，CD4+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞/CD8+T細(xì)胞的降低正相關(guān)于心力衰竭嚴(yán)重程度[15,16]?，F(xiàn)代藥理證實(shí)，茯苓主要有效成分茯苓多糖可減輕急性胰腺炎模型大鼠IL-1β、IL-6、TNF-α的表達(dá)[17]，也能增強(qiáng)免疫抑制模型小鼠外周血Th1/Th2細(xì)胞比例，改善免疫功能[18]。桂枝提取物可減少動(dòng)脈粥樣硬化大鼠腹主動(dòng)脈血管IL-6陰性表達(dá)率[19]；王靚等[20]研究報(bào)道，苓桂術(shù)甘湯可降低慢性心力衰竭模型大鼠心肌組織TNF-α表達(dá)與血清IL-1β含量，且呈劑量依賴性關(guān)系。本文研究中，觀察組患者血清IL-6、IL-18、TNF-α含量明顯低于對(duì)照組，CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞/CD8+T細(xì)胞均明顯高于對(duì)照組，CD8+T細(xì)胞明顯低于對(duì)照組，這可能是苓桂術(shù)甘湯治療慢性心力衰竭的作用機(jī)制。

本文研究結(jié)果表明，苓桂術(shù)甘湯有助于改善慢性心力衰竭患者心室功能，提高臨床療效，可能與抑制患者炎癥反應(yīng)、改善免疫功能等因素有關(guān)。本文研究的局限性在于缺乏對(duì)苓桂術(shù)甘湯可能作用機(jī)制的深入分析，也缺乏對(duì)心功能與炎性因子、免疫功能的相關(guān)性研究，有待于后續(xù)研究中擴(kuò)大樣本去不斷完善。