○濟(jì)南醫(yī)院糖尿病診療中心主任醫(yī)師 王建華

眾所周知，2型糖尿病的主要病理機(jī)制是胰島素抵抗和胰島素分泌不足，其所表現(xiàn)的糖代謝異常也是多種多樣：有的以空腹血糖升高為主，有的以餐后血糖升高為主，更多的則是空腹及餐后血糖均升高。

客觀地講，目前還沒有哪一種降

糖藥物能夠針對(duì)所有致病環(huán)節(jié)，同時(shí)解決各類糖代謝異常。因此，在很多情況下，為了更好地控制血糖、減少藥物的副作用，往往需要采取聯(lián)合用藥，而不是一味地“單打獨(dú)斗”。

?聯(lián)合治療益處多

與單藥治療相比，聯(lián)合治療具有以下幾方面的益處：

1.將作用機(jī)制不同的藥物聯(lián)用，可以取長(zhǎng)補(bǔ)短，提高降糖效力，減輕或抵消副作用。

2.聯(lián)合用藥可使每單藥的用藥劑量減少，從而避免因用藥劑量過大帶來(lái)的副作用。

3.有助于減輕胰島素抵抗，保護(hù)和改善胰島β細(xì)胞的功能，延緩口服降糖藥繼發(fā)性失效。

4.可以使血糖及早控制達(dá)標(biāo)，延緩或減少各種急、慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。

根據(jù)降糖作用機(jī)制的不同，口服降糖藥目前可分為雙胍類、磺脲類、格列奈類、α-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑共7大類。

在諸多口服降糖藥物當(dāng)中，二甲雙胍憑借其卓越的降糖功效、良好的安全性、優(yōu)良的性價(jià)比、能夠降低體重并具有心血管保護(hù)作用等諸多優(yōu)勢(shì)脫穎而出，被國(guó)內(nèi)外指南一致推薦為2型糖尿病起始治療的首選藥物和全程用藥。

換句話說(shuō)，如果病人沒有應(yīng)用二甲雙胍的禁忌證，那么，任何一種治療方案均應(yīng)包含二甲雙胍。下面，我們就來(lái)簡(jiǎn)單介紹一下以二甲雙胍為基礎(chǔ)的各種聯(lián)合用藥方案。

?雙胍類+磺脲類

磺脲類藥物（如格列齊特、格列美脲等）可以促進(jìn)胰島素分泌；二甲雙胍可以改善胰島素抵抗，減少肝糖輸出及糖異生，因此，兩藥聯(lián)合堪稱是針對(duì)2型糖尿病的病理生理缺陷、作用機(jī)制互補(bǔ)的理想配伍。

兩藥聯(lián)用不僅可使患者的空腹血糖、餐后血糖以及糖化血紅蛋白均明顯下降，而且二甲雙胍還可抵消單用磺脲類藥物所致的體重增加，改善脂代謝紊亂。

適應(yīng)證：對(duì)單用雙胍類藥物血糖控制欠佳的患者，可以與磺脲類藥物聯(lián)用。

?雙胍類+格列奈類

格列奈類藥物（如瑞格列奈、那格列奈）屬于餐時(shí)促胰島素分泌劑，具有起效快、作用持續(xù)時(shí)間短、快進(jìn)快出的特點(diǎn)，可以有效控制餐后高血糖且不易發(fā)生低血糖；而雙胍類藥物則對(duì)空腹血糖水平作用更強(qiáng)。

兩藥聯(lián)用可使血糖控制良好而且不增加病人體重，低血糖事件的風(fēng)險(xiǎn)比磺脲類與雙胍類藥物聯(lián)用明顯降低。

適應(yīng)證：在二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)，可考慮采取二甲雙胍聯(lián)合格列奈類藥物。

?雙胍類+α-糖苷酶抑制劑

二甲雙胍側(cè)重降低空腹血糖，α-糖苷酶抑制劑側(cè)重降低餐后血糖。兩藥聯(lián)合不僅可以同時(shí)兼顧空腹血糖和餐后血糖，還可以明顯減輕體重，并一定程度減少餐前低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

但應(yīng)注意，這兩種藥物都有一定的胃腸道刺激作用，聯(lián)用后可能會(huì)增加患者胃腸道不適感。

適應(yīng)證：此方案比較適合體型肥胖、主食以碳水化合物為主、空腹及餐后血糖均高的糖尿病患者。

?雙胍類+噻唑烷二酮類藥物

雖然這兩類藥都可以改善胰島素抵抗，但其作用機(jī)制并不相同。二甲雙胍主要改善肝臟胰島素抵抗，抑制內(nèi)源性葡萄糖生成；噻唑烷二酮類藥物主要改善骨骼肌胰島素抵抗，促進(jìn)葡萄糖攝取和利用。

兩藥聯(lián)用可以進(jìn)一步增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，加強(qiáng)降糖作用。此外，二甲雙胍還可抵消噻唑烷二酮類藥物所致的體重增加和低密度脂蛋白的升高。

適應(yīng)證：本方案適用于有重度胰島素抵抗的糖尿病患者。有心力衰竭、活動(dòng)性肝病以及嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和骨折病史的患者禁用本方案。

DPP-4抑制劑通過抑制二肽基肽酶IV（DPP-4）對(duì)胰高血糖素樣肽1（GLP-1）的降解，增加血液中GLP-1的水平，GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，從而發(fā)揮降糖作用。

DPP-4抑制劑單用降糖作用稍弱（只能降低糖化血紅蛋白0.5～1%），主要側(cè)重降低餐后血糖，將DPP-4抑制劑與二甲雙胍聯(lián)用可以有效地控制空腹及餐后血糖，低血糖風(fēng)險(xiǎn)小，不增加體重，并有潛在的改善胰島β細(xì)胞功能的作用。

適應(yīng)證：?jiǎn)斡秒p胍類藥物血糖控制欠佳的2型糖尿病患者。

?雙胍類+SGLT-2抑制劑

鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑主要通過抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿中葡萄糖的排泄來(lái)降低血糖，而且不會(huì)引起低血糖及體重增加，同時(shí)具有心血管保護(hù)作用，與二甲雙胍聯(lián)用可以長(zhǎng)期、有效、平穩(wěn)地降低血糖。

由于SGLT-2抑制劑的降糖作用依賴于足夠的腎功能，因此，不適用于腎小球?yàn)V過率較低的糖尿病患者。

適應(yīng)證：因?yàn)樯鲜鰞煞N藥物的降糖作用均不依賴于胰島素，因此該聯(lián)合可用于2型糖尿病自然病程的各個(gè)階段，也可用于1型糖尿病。

對(duì)于降糖藥物的使用，目前不主張一味地“單打獨(dú)斗”，當(dāng)常規(guī)劑量的單一藥物不能使血糖得到滿意控制時(shí)，就要及早采取聯(lián)合用藥。二甲雙胍作為口服降糖藥的“基石”和“百搭”，可與其他各類降糖藥聯(lián)用，既可增強(qiáng)降糖效果，又能在一定程度上抵消藥物的副作用，不失為糖尿病臨床治療的理想之選。