周 元， 陳 櫞， 尹必輝， 周益龍， 邵冰峰， 張素青， 張一心*， 陳冰燕

1. 南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院外科，南通 226300 2. 南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究生院臨床醫(yī)學(xué)系腫瘤學(xué)專業(yè)，南通 226019 3. 南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科，南通 226300

術(shù)前評(píng)估對(duì)老年肝細(xì)胞癌(簡(jiǎn)稱肝癌)患者治療方式選擇、降低手術(shù)死亡率和減少手術(shù)并發(fā)癥尤為重要。吲哚菁綠(indocyanine green, ICG)清除試驗(yàn)已被證實(shí)能夠安全、有效地定量評(píng)估肝臟預(yù)切除的大小，以及肝硬化和肝癌患者術(shù)前肝功能儲(chǔ)備，幫助外科醫(yī)師衡量手術(shù)安全性，制定個(gè)體化治療方案，預(yù)防肝功能衰竭的發(fā)生。目前其已被逐漸應(yīng)用于臨床。

Child-Pugh評(píng)分是臨床上常用的肝癌患者肝功能儲(chǔ)備量化評(píng)估的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，被認(rèn)為是肝功能分級(jí)的金標(biāo)準(zhǔn)。臨床上普遍認(rèn)為Child-Pugh A級(jí)、ICG R15<20%是實(shí)施手術(shù)切除的必要條件之一。因此，本研究聯(lián)合應(yīng)用ICG清除試驗(yàn)和Child-Pugh評(píng)分評(píng)估老年肝癌患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，分析其評(píng)估效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院2008年1月至2012年12月收治的老年肝癌患者(≥60歲)104例，其中男性75例、女性29例。入選標(biāo)準(zhǔn)：所有患者術(shù)前評(píng)估均無肝性腦病，無高血壓、糖尿病等合并癥，無手術(shù)禁忌證。術(shù)后病理證實(shí)為原發(fā)性肝癌。2011年1月我科開始對(duì)每例肝癌患者術(shù)前開展ICG檢測(cè)。至2012年12月31例，有51例進(jìn)行ICG清除試驗(yàn)和Child-Pugh評(píng)分聯(lián)合術(shù)前評(píng)估，另53例進(jìn)行單獨(dú)Child-Pugh評(píng)估。除年齡外，兩組其他一般資料及術(shù)前肝功能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

1.2 評(píng)估方法

1.2.1 Child-Pugh分級(jí) 術(shù)前通過體格檢查、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查判斷患者有無肝性腦病及其程度、腹水，血清膽紅素(TBIL)、血清白蛋白(ALB)濃度，以及凝血酶原時(shí)間(PT)5個(gè)指標(biāo)。參照Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估肝功能[1]：最低分為5分，最高分為15分；按計(jì)分法分為A、B、C共3級(jí)。其中，A級(jí)為代償良好，B級(jí)為輕度代償不良，C級(jí)為重度代償不良。

1.2.2 吲哚菁綠15 min潴留率( ICG R15)測(cè)定 術(shù)前2 d行ICG檢測(cè)，ICG評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[2]。ICG R15<20%時(shí)，患者可以耐受局部切除。檢測(cè)流程：DDG分析儀由日本光電工業(yè)株式會(huì)社制造，型號(hào)：DDG-3300K。ICG試驗(yàn)用藥(注射用吲哚菁綠)由丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，劑量25 mg/支，以5 mL無菌注射用水稀釋25 mg，配成質(zhì)量濃度為5 mg/mL的ICG溶液。

檢測(cè)方法：患者于安靜狀態(tài)下，空腹并排空大小便，去枕平臥，將鼻感光探頭連于患者鼻翼處。根據(jù)患者的身高、體質(zhì)量計(jì)算ICG應(yīng)用劑量，通過肘正中靜脈于3 s內(nèi)快速注入血液循環(huán)。肝功能分析測(cè)量?jī)x將檢測(cè)到的數(shù)據(jù)導(dǎo)入DDG數(shù)據(jù)分析軟件中進(jìn)行保存和輸出處理。

表 1 兩組患者術(shù)前相關(guān)臨床指標(biāo)比較 n(%)

HBV：乙型肝炎病毒；AFP：甲胎蛋白；ALB：白蛋白；TBIL：總膽紅素；PT：凝血酶原時(shí)間；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶.*t值

1.3 手術(shù)方式 所有患者均采取開腹手術(shù)方式，全身麻醉。Pringle法間歇性阻斷肝門，使用超聲刀聯(lián)合TissueLink電刀進(jìn)行規(guī)則肝段切除或楔形切除。術(shù)后創(chuàng)面充分止血，確保無出血及膽漏，放置引流管并逐層關(guān)閉腹腔，記錄術(shù)中出血量。具體評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)與手術(shù)方式見圖1。

圖1 HCC患者的Child-Pugh聯(lián)合ICG清除試驗(yàn)決策樹

1.4 監(jiān)測(cè)指標(biāo) 術(shù)后1 d流質(zhì)；術(shù)后3 d拔除鎮(zhèn)痛泵，半流質(zhì)飲食，逐漸過渡到正常飲食。術(shù)后第1、3、7天評(píng)價(jià)患者肝功能恢復(fù)情況、腹腔引流情況；術(shù)后1周拔除引流管。采用國際肝臟外科學(xué)組(International Study Group of Liver Surgery, ISGLS)提出的方法[3]判定肝功能衰竭分級(jí)，分析兩組患者術(shù)后肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)。再以Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)逐條評(píng)估并比較兩組患者術(shù)后肝功能恢復(fù)情況。患者出院參照ERAS肝切除手術(shù)推薦標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；計(jì)數(shù)資料采用Chi-square檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較使用非配對(duì)t檢驗(yàn)；相關(guān)性分析使用Pearson檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)(α)為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 ICGR15與Child-Pugh評(píng)分間的關(guān)系 結(jié)果(表2，圖2)表明：聯(lián)合組51例老年肝癌患者ICG平均用量為(31.51±4.10)mg，測(cè)得ICG R15為(10.26±10.68)%；Child-Pugh評(píng)分為(5.45±1.17)分。經(jīng)Pearson相關(guān)分析，ICG R15與Child-Pugh評(píng)分正相關(guān)(r=0.81，P<0.0001)。

表2 ICG R15分類與Child-Pugh分級(jí)關(guān)系 n

圖2 老年肝癌患者Child-Pugh評(píng)分與ICG R15相關(guān)性分析

2.2 兩組術(shù)后肝功能比較 結(jié)果(表3)表明：ISGLS分級(jí)及Child-Pugh評(píng)分患者術(shù)后肝衰竭分級(jí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有患者均于術(shù)后1～2周順利出院；無圍術(shù)期死亡病例。Child-Pugh評(píng)估組出現(xiàn)1級(jí)肝性腦病1例、術(shù)后反應(yīng)性胸水3例，均經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。Child-Pugh聯(lián)合ICG評(píng)估組術(shù)后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、白蛋白(ALB)、術(shù)后引流量?jī)?yōu)于單獨(dú)Child-Pugh評(píng)估組(P<0.05，圖3)。

表3 兩組患者術(shù)后肝功能評(píng)估

3 討 論

肝癌的治療方式有多種，目前手術(shù)仍是治療肝癌的首選[1]。有研究[5]表明，南通啟東地區(qū)肝炎高發(fā)，多數(shù)合并有不同程度的肝硬化；老年患者肝功能儲(chǔ)備與肝硬化的進(jìn)程密切相關(guān)；部分患者長(zhǎng)期飲酒，導(dǎo)致脂肪肝、肝功能受損；部分老年患者營養(yǎng)差，導(dǎo)致術(shù)后低蛋白血癥，肝損害程度甚至肝功能衰竭的概率高于年輕患者。Zhang等[6]研究發(fā)現(xiàn)，大于45歲患者的5年肝癌特異性生存率(liver cancer specific survival, LCSS)低于年輕患者，5年LCSS生存率只有8.4%。而且，老年肝癌患者由于身體各個(gè)主要器官的功能退化或合并有心血管疾病、糖尿病等其他慢性疾病，導(dǎo)致圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率增加，在肝切除過程中所遇到的風(fēng)險(xiǎn)比年輕肝癌人群更大，手術(shù)并發(fā)癥和病死率更高[7]。老年肝癌患者在手術(shù)過程中受到的麻醉影響或手術(shù)創(chuàng)傷可導(dǎo)致其肝功能儲(chǔ)備受損[8]，影響預(yù)后。我國研究者[9]通過觀察1 530例肝癌患者發(fā)現(xiàn)，老年患者(≥65歲)的預(yù)后較年輕患者預(yù)后差，但年齡并不是導(dǎo)致老年患者預(yù)后欠佳的根本因素，而肝功能及腫瘤分期是影響患者預(yù)后的關(guān)鍵因素[10]，建議對(duì)老年患者采取與年輕患者相同的積極治療方式[9]。

圖3 兩組患者圍手術(shù)期各項(xiàng)指標(biāo)的比較

ICG經(jīng)靜脈注入體內(nèi)后，能迅速與蛋白質(zhì)結(jié)合，且不參與體內(nèi)代謝分解，被肝臟攝取后以游離的形式經(jīng)膽汁排出。ICG排泄的快慢取決于正常功能肝細(xì)胞的數(shù)量。ICG清除試驗(yàn)?zāi)苊舾械胤从掣喂δ軆?chǔ)備、預(yù)測(cè)肝切除術(shù)后并發(fā)癥。姜繼華等[2]發(fā)現(xiàn)術(shù)前ICG評(píng)分能準(zhǔn)確評(píng)估肝臟部分切除患者的肝功能狀況，有效降低肝癌患者的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率，避免患者出現(xiàn)肝功衰竭。ICG R15檢測(cè)方法可廣泛應(yīng)用于采用射頻消融、肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)等方式治療的患者，用于評(píng)估其治療前后的肝功能儲(chǔ)備情況[11-13]。我國學(xué)者[14]對(duì)肝癌合并肝硬化的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，Child-Pugh分級(jí)和ICG R15均能反映肝功能儲(chǔ)備，且ICG R15與AFP、ALT和肝纖維化指標(biāo)水平之間有很好的相關(guān)。本研究中，Child-Pugh評(píng)分與ICG R15正相關(guān)，與研究[14]結(jié)果相仿。日本學(xué)者最近采用由ALB和TBIL組成的白蛋白-膽紅素(ALBI)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)原發(fā)性肝癌患者肝功能儲(chǔ)備，發(fā)現(xiàn)ICG檢測(cè)和ALBI評(píng)分互補(bǔ)，能更好地預(yù)測(cè)肝癌患者的肝功能儲(chǔ)備情況及患者預(yù)后[15]。

ALT可反映肝臟的代謝和解毒能力變化，但易受到手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉的影響，特異性較差。ALT術(shù)后變化與手術(shù)時(shí)間、麻醉方式、手術(shù)方式有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，我院開展ICG前后，患者ALT雖然在術(shù)后第1天有明顯差異，但逐漸均趨于一致。ALB由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成，合成后立即釋放入血漿，在肝細(xì)胞中幾乎沒有儲(chǔ)存；而且，其參與多種生理作用，能較為準(zhǔn)確地判斷患者術(shù)后的肝功能儲(chǔ)備。本研究中，兩組患者術(shù)后第3天ALB差異明顯。TBIL和PT可因膽道處理方式和術(shù)后止血藥物的運(yùn)用時(shí)間不同而有所差異。兩組均有部分患者術(shù)后TBIL偏高，可能與患者采用肝斷面常規(guī)對(duì)攏縫合和TissueLink電刀高頻電凝止血有關(guān)，但兩組差異不明顯。術(shù)后腹腔積液與患者的ALB水平、肝硬化程度及門靜脈高壓癥情況有關(guān)。一般肝癌術(shù)后第3～5天，腹腔引流液最多，隨著患者開始進(jìn)食蛋白質(zhì)逐漸減少，且少量腹水可被吸收，本研究中，單獨(dú)Child-Pugh評(píng)估組出現(xiàn)了3例術(shù)后反應(yīng)性胸水。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，在老年肝癌患者中，ICG R15與Child-Pugh分級(jí)具有一定的相關(guān)性，且Child-Pugh聯(lián)合ICG試驗(yàn)較單獨(dú)Child-Pugh評(píng)估能更好地反映其圍手術(shù)期肝功能儲(chǔ)備，提高了術(shù)前肝功能儲(chǔ)備評(píng)價(jià)準(zhǔn)確性，可在臨床中推廣。