王升平， 孫志榮， 信 超， 杜春春， 許立超， 顧雅佳， 李文濤， 彭衛(wèi)軍

骨是僅次于肺和肝臟的惡性腫瘤常見轉(zhuǎn)移器官之一［1］。隨著醫(yī)療進步，越來越多骨轉(zhuǎn)移患者生存期延長。骨轉(zhuǎn)移瘤疼痛是癌痛最常見原因［2］，而越來越多骨轉(zhuǎn)移瘤患者帶病生存，因此提高患者生活質(zhì)量成為一項重大挑戰(zhàn)。MR導引聚焦超聲術（magnetic resonanceguidedfocusedultrasoundsurgery，MRgFUS）作為一種新的無創(chuàng)手段，已有報道用于疼痛性轉(zhuǎn)移性骨腫瘤姑息性治療，2012年獲美國食品藥品管理局（FDA）批準應用于臨床［3-8］。本研究就復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院2014年11月至2015年5月采用MRgFUS姑息性治療的21例骨轉(zhuǎn)移瘤疼痛患者近期效果和安全性作一報道。

1 材料與方法

1.1 患者入組和排除標準

本研究獲得復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準（編號：1404134-16-1408）。所有患者均被告知治療相關獲益和風險，并均在術前簽署了知情同意書?；颊呷虢M標準：①病理證實惡性實體腫瘤，骨轉(zhuǎn)移瘤臨床和影像學診斷明確；②骨轉(zhuǎn)移瘤病灶位于肋骨、四肢（包括關節(jié)）、骨盆、肩關節(jié)及第3腰椎（含）以下椎體后部，病灶在CT或非增強MR上清晰可見；③疼痛部位可識別，靶病灶疼痛數(shù)字評價量表（NRS）評分≥4分，且擬治療靶病灶NRS評分比其它部位評分＞2分；④疼痛程度穩(wěn)定，服用或未服用止痛藥；⑤拒絕放療或無法放療，近2個月未接受過放療和/或化療；⑥預期生存期＞3個月；⑦年齡＞18歲，自愿并同意參加本研究。排除標準：①疼痛性病變數(shù)＞5個；②最近2周內(nèi)新開始進行旨在緩解疼痛的化療或放療；③預計生存期＜3個月；④伴有不穩(wěn)定性心臟病或活動性感染疾病等嚴重疾??；⑤骨折風險評分＞7；⑥Karnofsky行為狀態(tài)評分（KPS）＜60；⑦無法完成 MR檢查，如幽閉恐懼癥、體內(nèi)有金屬植入物、既往有對比劑過敏史。

1.2 MRgFUS方法

采用美國GE公司Signa HDX 3.0T型MR掃描儀，以色列InSightec公司ExAblate 2100型MRgFUS治療系統(tǒng)、SET000016型治療附件包、ASM000830型/ASM000352-AA型治療膠墊（根據(jù)病灶部位選用）進行手術。術前1個月內(nèi)CT檢查，明確病灶解剖結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、范圍及與毗鄰臟器關系；術前1周內(nèi)行血常規(guī)、血生化、凝血功能及心電圖等檢查；術前6 h禁食、水；術前2 h治療區(qū)域備皮，常規(guī)留置導尿管，建立靜脈通路。治療前及隨訪時，患者填寫NRS、簡明疼痛問卷-生存質(zhì)量量表（BPI-QOL）和KPS。

手術開始前，在患者體表標記疼痛部位，根據(jù)標記擺放患者于合適體位，使其病灶最大橫截面位于超聲換能器正上方，且盡可能垂直于聲束路徑方向，從而保證聲束最大范圍覆蓋靶區(qū)病灶；體位擺放后束帶固定患者，予以毛毯覆蓋保暖，給予患者治療時緊急制動按鈕，告知術中感覺不適可隨時主動停止治療。

先行在橫斷面、矢狀位和冠狀位3個方向以 T2加權(quán)序列（需要時采用其它序列）進行MR平掃，基于獲得的MR圖像三維描繪靶病灶，確保聲束路徑上無神經(jīng)、鈣化后確定治療計劃；予患者靜脈麻醉，待充分鎮(zhèn)靜后開啟靶病灶逐個區(qū)域聚焦超聲消融。整個手術過程中保持心率和氧分壓（pO2）監(jiān)測，MRgFUS系統(tǒng)每次消融后2 s會自動給出一幅回波平面成像（echo planar imaging，EPI）序列圖像和溫度圖，用于實時監(jiān)控治療范圍和目標區(qū)域溫度變化，保證治療安全性和有效性；每次消融后系統(tǒng)會有45～90 s冷卻間歇，以保證治療區(qū)域安全。治療過程中操作醫(yī)師依據(jù)實時MR圖像和溫度時間曲線調(diào)整治療方案，如聚焦超聲能量、聚焦點位置和角度等，以保證治療靶病灶溫度在65～85℃并持續(xù)5 s以上，直至完成全部目標區(qū)域治療。

術后即刻行橫斷位T1加權(quán)成像（T1WI）平掃、脂肪抑制T2加權(quán)成像（T2WI）平掃和T1WI對比增強（CE）掃描，對比劑使用釓噴酸葡胺（商品名Magnevist，上海拜耳先靈公司），注射劑量15 mL，注射速率1.5 mL/s；將CE-T1WI圖像減去T1WI圖像獲得減影圖像，計算對比劑非灌注體積比率（nonperfused volume ratio，NPVR），評價靶區(qū)血供阻斷情況（圖1）；將患者護送至恢復區(qū)，度過觀察期（6 h）后出院。

圖1 右髂骨轉(zhuǎn)移MRgFUS術前及術后影像學表現(xiàn)

1.3 療效與安全性評價

術前1周和術后1周、1個月、2個月、3個月，對患者治療區(qū)作NRS評分，術后3個月NRS評分下降＞2分為止痛有效；記錄患者與疼痛相關BPIQOL評分（日?；顒?、情緒、行走能力、正常工作、社會關系、睡眠、興趣愛好等7個項目評分的總和，每個項目為0～10分，其中0表示該項目不受疼痛影響，10表示受疼痛影響最嚴重）；記錄患者術前周1和術后1周、3個月 KPS評分，評價患者總體身體健康狀態(tài)。

根據(jù)美國國立癌癥研究所不良事件通用術語標準（NCI-CTC）中不良反應分級，記錄手術首日至術后3個月時手術相關不良反應。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Shapiro-Wilk法檢驗計量資料分布，符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標準差（±s）表示，不符合正態(tài)分布的以中位數(shù)（四分位間距）表示；配對樣本t檢驗（正太分布數(shù)據(jù)）或Wilconxon配對秩和檢驗（非正太分布數(shù)據(jù)）比較術后和術前各個療效評分差異。所有統(tǒng)計分析和統(tǒng)計作圖均采用3.4.3版本R軟件，P＜0.05差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

患者一般情況見表1。療效評價顯示，患者術前1周，術后1周、1個月、2個月、3個月NRS評分分別為 7.7±1.6、3.6±2.6、3.9±3.2、4.3±3.3、3.7±2.7，術后分別有16例、14例、12例、14例較術前下降≥2分（P＜0.001）（表 2），表明止痛有效，生活質(zhì)量未惡化，且能持續(xù)3個月；術前1周，術后1周、1個月、2個月、3個月BPI-QOL評分差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），術前 1周，術后 1周、3個月KPS評分差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表3），表明患者術后3個月內(nèi)身體狀態(tài)平穩(wěn)，健康狀況未惡化。

表1 患者一般情況 n=21

表2 手術前后患者NRS比較

表3 手術前后患者BPI-QOL和KPS評分比較

術后1例左第10后肋轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)皮膚1度灼傷，最大徑約2 cm，經(jīng)對癥處理1 d后癥狀減輕；1例右骶骨轉(zhuǎn)移患者術后1 d出現(xiàn)大小便功能受損，經(jīng)對癥處理后逐步好轉(zhuǎn)，2 d后功能恢復；1例右第6后肋轉(zhuǎn)移患者術后1周出現(xiàn)低熱，隨訪1周后癥狀消失。術后2個月3例患者死亡，死因為腫瘤進展導致多臟器衰竭，與MRgFUS治療無相關性。

研究期間共有15例患者應用止痛藥物，其中3例同時用2種阿片類藥物。6例報告增加了止痛藥用量，NRS下降≥2患者中2例于術后1個月因其它臟器轉(zhuǎn)移疼痛開始服止痛藥，2例于術后2個月因其它臟器轉(zhuǎn)移疼痛開始服止痛藥，1例因腫瘤進展于術后3個月開始服止痛藥；NRS下降＜2患者中1例于術后3個月因骨轉(zhuǎn)移疼痛加劇開始增服止痛藥。

3 討論

本研究顯示，MRgFUS緩解骨轉(zhuǎn)移瘤疼痛的近期效果確切，與國內(nèi)外類似研究結(jié)果［5-8］相當。顧堅駿等［7］采用MRgFUS治療23例骨轉(zhuǎn)移瘤疼痛患者，結(jié)果顯示術后NRS下降明顯，BPI-QOL評分在術后3個月明顯改善。熊海芮等［8］采用MRgFUS治療14例骨轉(zhuǎn)移瘤疼痛患者，結(jié)果顯示術后NRS下降明顯，9例患者NRS下降≥2分，達到預期止痛效果。Liberman等［6］對25例骨轉(zhuǎn)移瘤疼痛患者采用 MRgFUS治療，獲得72%疼痛改善率，且有67%患者減少了止痛藥應用。本研究顯示患者生活質(zhì)量評分在手術前后無顯著差異，但生活質(zhì)量并未進行性惡化，術后各隨訪時間點BPI-QOL評分與術前基線水平相比差異無顯著統(tǒng)計學意義，這與熊海芮等［8］報道類似，與顧堅駿等［7］研究結(jié)果不同（術后3個月BPI-QOL評分明顯改善）。本研究顯示，MRgFUS姑息性緩解骨轉(zhuǎn)移瘤疼痛的近期效果確切，但對晚期腫瘤患者整體生活質(zhì)量改善的貢獻目前尚不明確。雖然MRgFUS短期內(nèi)能緩解部分患者骨轉(zhuǎn)移所致疼痛，從而提高生活質(zhì)量，但腫瘤進展導致其它部位骨轉(zhuǎn)移或其它臟器轉(zhuǎn)移造成疼痛加劇或出現(xiàn)新的疼痛，會抵消MRgFUS治療帶來的疼痛緩解獲益。未來需要開展全身治療與MRgFUS治療有效結(jié)合研究，以期有效緩解局部骨轉(zhuǎn)移瘤疼痛的同時還能促進全身腫瘤遏制，從而使患者能最大獲益。

本組發(fā)生手術相關不良反應共3例，均很輕微，對癥處理或隨訪后短時間內(nèi)恢復。1例術區(qū)皮膚輕度灼傷，考慮是患者在治療過程中移動，皮膚離開水體導致皮膚和聲束之間短暫出現(xiàn)空氣所致，因此術前患者教育和術中溝通很重要，可使患者充分理解治療過程，消除恐懼，信任治療醫(yī)師并獲得足夠的心理暗示，從而能盡可能配合治療，避免出現(xiàn)身體移動或頻繁終止操作等情況發(fā)生；1例治療后大小便功能受損，考慮是治療引起局部軟組織水腫壓迫骶叢神經(jīng)所致，經(jīng)過神經(jīng)營養(yǎng)等對癥治療后恢復，故提醒治療靠近神經(jīng)區(qū)域時，需仔細設計治療方案，小劑量多次聚焦可能較為安全有效；1例術后出現(xiàn)低熱，考慮可能是腫瘤進展所致吸收熱，未予處理，1周后癥狀解除。本組共有3例患者術后2個月死亡，死因為腫瘤進展導致多臟器衰竭，經(jīng)詳細評估均為非MRgFUS治療相關死亡。這也提示，盡管MRgFUS安全性較高，但術前詳細評估患者病情進展情況、實驗室檢驗及影像學資料是必要的。重視術前與患者溝通，詳細告知治療相關每一細節(jié)和術中、術后可能出現(xiàn)的反應，充分與麻醉科醫(yī)師溝通，術前、術中詳細分析治療靶區(qū)MR圖像，均對保證治療安全具有重要作用。

MRgFUS是一項創(chuàng)新性安全無創(chuàng)技術［9-12］。骨皮質(zhì)對超聲能量吸收是軟組織的50倍，MRgFUS通過聚焦超聲能量在骨皮質(zhì)聚集轉(zhuǎn)化為熱效應，消融轉(zhuǎn)移病變處骨膜上神經(jīng)末梢，達到緩解疼痛目的［9］。其實，MRgFUS和超聲導引高強度聚焦超聲（ultrasound guided high intensity focused ultrasound，USgHIFU）均屬無創(chuàng)超聲熱消融技術。超聲成像裝置具備時間分辨率高、成本低等優(yōu)勢，目前USgHIFU已廣泛應用于子宮肌瘤［13-14］、肝臟腫瘤［15］等領域，但其仍無法提供治療溫度等相關信息。MRgFUS與USgHIFU的主要區(qū)別在于影像導引方式不同，MR可提供三維高分辨率圖像，更加精確地描繪腫瘤；同時，基于質(zhì)子共振頻率理論的MR測溫算法可通過提供組織溫度變化的量化信息監(jiān)測和控制治療過程，實現(xiàn)能量沉積反饋或閉環(huán)控制，從而能讓治療醫(yī)師既能完整消融病灶，又盡力保證治療區(qū)域外組織安全［11］；此外，MRgFUS還能即刻評估治療反應，并允許重復治療。MRgFUS相比USgHIFU的另一區(qū)別，是其應用多元相控陣超聲探頭，通過機械和電調(diào)制技術調(diào)整焦點位置和聚焦方向，以避開敏感組織，確保治療精準安全。這些特征組合——治療前高分辨率目標顯像、治療期間實時測溫及治療后立即驗證有效治療區(qū)——使MR導引成為聚焦超聲治療骨轉(zhuǎn)移過程中極具吸引力的組成部分［16］。

本研究尚存局限性：①單臂小樣本量研究，未設對照組（比如放療），期待以后開展大樣本多中心雙盲隨機對照研究進一步驗證；②未對其系統(tǒng)性抗腫瘤治療作用進行評估，有待將來進一步完善研究；③未對療效預測標記物進行分析，需尋找有效的影像標記物進一步探討。

綜上所述，基于無創(chuàng)性、可重復性等優(yōu)點，MRgFUS有望成為緩解骨轉(zhuǎn)移性疼痛的一種有前途的替代手段。此外，三維MR成像可視化具有制定精確治療計劃的能力，利用MR測溫技術連續(xù)繪制被治療組織溫度圖，可實時監(jiān)測靶區(qū)熱損傷，治療后還能即刻評估療效。MRgFUS緩解骨轉(zhuǎn)移瘤疼痛近期療效確切，遠期療效有待進一步研究。