徐 磊， 陳 偉， 徐志兵， 孫立安， 郭劍明

復旦大學附屬中山醫(yī)院泌尿外科，上海 200032

前列腺癌是男性常見的惡性腫瘤之一，是歐美國家男性最常見的惡性腫瘤且在腫瘤相關死亡中位列第2位[1]。我國前列腺癌的發(fā)病率低于歐美國家，但近年來呈上升趨勢，已成為威脅我國男性健康的重要疾病之一[2]。根治性手術切除或放療可有效治療早期局限性前列腺癌，但多數(shù)患者最終會進展至轉(zhuǎn)移性疾病[3]。美國初診前列腺癌患者中有約4%～5%是轉(zhuǎn)移性疾病，約10%～12%是局部晚期。與歐美發(fā)達國家相比，我國初診患者晚期前列腺癌比例更高[4]。雄激素受體通路在前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，因此雄激素剝奪治療仍是晚期前列腺癌的主要治療手段，但是接受中位治療24～36個月后，患者不可避免將進展至去勢抵抗階段[5]。雖然近年來 涌現(xiàn)了一些針對CRPC的新藥物，去勢抵抗階段的治療仍是目前前列腺癌治療的難點。此外，更多的藥物也意味更多不同的選擇，如何合理使用以提高整體療效顯得十分重要。因此，本文概述了我院在處理晚期前列腺癌時運用全身治療藥物的基本規(guī)范。

1 晚期前列腺癌的定義

本規(guī)范針對的晚期前列腺癌包括：局部晚期前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌(metastatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC)和去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer, CRPC)。其中，局部晚期前列腺癌指的是任何前列腺特異抗原(prostate specific antigen,PSA)水平、穿刺Gleason評分(Gleason score, GS)下臨床分期cT3-4或cN+的腫瘤。CRPC根據(jù)有無遠處轉(zhuǎn)移可分為無轉(zhuǎn)移性和轉(zhuǎn)移性CRPC。

2 局部晚期前列腺癌的內(nèi)分泌治療

2.1 作為局部治療的新輔助和輔助治療 新輔助內(nèi)分泌治療的主要目的是將腫瘤降級降期，其是否有必要以及多久后開始放療目前尚無定論。一般來說，新輔助治療可持續(xù)2個月或以上，但并沒有證據(jù)顯示更長的新輔助治療時間與獲益相關。RTOG 9910試驗報道顯示，新輔助治療2個月和7個月對中高危前列腺癌患者放療后的預后沒有差異[6]。

輔助內(nèi)分泌治療已是局部晚期腫瘤患者放療的常規(guī)治療，目的是減少局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，并在多項臨床試驗中得到證實可有效提高生存期，如RTOG 86-10試驗[7]、EORTC 22863試驗[8]和RTOG 85-31試驗[9]。一般認為，對于局部晚期患者可持續(xù)內(nèi)分泌治療2～3年[10-12]，過長時間的治療可能增加不良事件的發(fā)生[12]。

新輔助內(nèi)分泌治療可使用GnRH激動劑2～3個月直至放療結(jié)束。對于大前列腺或PSA下降不明顯的患者，可延長新輔助治療時間或PSA≤0.1 ng/mL再考慮放療。輔助內(nèi)分泌治療在局部晚期腫瘤患者中可于放療后繼續(xù)2～3年，在中危腫瘤患者(T2b，GS 7分，PSA 10～20 ng/mL)中可繼續(xù)6個月。在根治性前列腺切除術后患者中，輔助內(nèi)分泌治療適用于局部晚期或術后病理分期為局部晚期的患者(如淋巴結(jié)陽性等)，也適用于部分高危腫瘤(cT2c或PSA>20 ng/mL或GS>7分)患者。對于局部晚期前列腺癌患者，輔助治療時長以2～3年為宜，對于高?；颊?8個月較為合適。

2.2 單純內(nèi)分泌治療 單純內(nèi)分泌治療原則同轉(zhuǎn)移性腫瘤。

3 mHSPC的治療

3.1 治療現(xiàn)況 去勢治療(雄激素剝奪治療)可降低血清睪酮至去勢水平，可使90%患者的PSA恢復正常水平且使80%～90%患者產(chǎn)生客觀腫瘤緩解，最初可用作治療晚期或轉(zhuǎn)移性前列腺癌的單一治療。全雄阻斷(去勢治療+抗雄藥物)治療和單純?nèi)菹啾?，在總體生存率上無顯著差異，平均5年生存率提高2.9%[13]。目前一般認為，全雄阻斷提供的獲益介于適度和無效之間，不建議作為常規(guī)一線治療方案推薦給患者，可在部分腫瘤高負荷或?qū)渭內(nèi)葜委煼磻芳训幕颊咧惺褂谩ｋS著化療和新型內(nèi)分泌治療出現(xiàn)后，去勢治療已開始和這些治療方法聯(lián)合應用于新診斷的患者。3項獨立的臨床試驗STAMPEDE[14]、CHAARTED[15]和GETUG-AFU15[16]顯示去勢治療聯(lián)合多西他賽應用于mHSPC患者時，中位總體生存時間較單用去勢治療均有效提高：81個月vs71個月，51個月vs34個月，62個月vs49個月。最新發(fā)表的2項試驗數(shù)據(jù)支持阿比特龍聯(lián)合去勢治療應用于此階段患者，并顯示其顯著延長生存時間[17-18]，目前已被納入ASCO指南作為強推薦級別用于mHSPC的治療[19]。mHSPC患者的治療流程圖見圖1。

圖1 晚期HSPC的處理流程圖

3.2 手術去勢 手術去勢可在12 h內(nèi)迅速使血清睪酮水平下降并維持于低水平狀態(tài)。手術去勢相對藥物去勢，費用低、并發(fā)癥少，但具有不可逆性，且對患者會造成一定的心理影響。

3.3 藥物去勢 藥物去勢主要運用GnRH激動劑，合成的GnRH類似物具有更強的受體親和力且更耐受酶降解作用，是天然GnRH分子效力的100倍。GnRH激動劑可與腦垂體相關細胞GnRH受體結(jié)合，在用藥早期可釋放黃體生成素和卵泡刺激素，此后使腦垂體GnRH受體下降調(diào)節(jié)，受體減少，抑制了黃體生成素和卵泡刺激素釋放，從而減少睪酮的產(chǎn)生，最終使睪酮下降至去勢水平。藥物去勢與手術去勢相比，在總體生存、疾病進展控制和耐藥方面無明顯差異[20]，但暫停治療后可逆轉(zhuǎn)低睪酮血癥引起的癥狀且可避免手術切除睪丸引起的心理不適。藥物去勢主要包括亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林，三者療效無明顯差異。對于轉(zhuǎn)移性尤其是脊柱轉(zhuǎn)移患者，在GnRH激動劑注射前(通常1周前)需要預先給予抗雄藥物(比卡魯胺或氟他胺)，以預防“反跳現(xiàn)象”引起的骨痛加重、脊髓壓迫、急性尿路梗阻及因高凝狀態(tài)導致的心血管死亡事件等。注射GnRH激動劑后可繼續(xù)給予抗雄藥物2～3周，并在第1個月密切關注患者反應。有條件的單位也可使用GnRH拮抗類藥物(如Degarelix)，這是治療有可能發(fā)生“反跳現(xiàn)象”患者的另一種選擇，此類藥物不會引起腫瘤反跳。

3.4 抗雄藥物 第1代抗雄藥物主要包括比卡魯胺和氟他胺。這類藥物主要聯(lián)合去勢治療作為全雄阻斷治療腫瘤高負荷或?qū)渭內(nèi)葜委煼磻芳训幕颊撸蜃鳛槿葜委烶SA進展后的補充治療，也可作為防止藥物去勢治療用藥早期腫瘤反跳的預防用藥。

3.5 間歇性內(nèi)分泌治療 與持續(xù)內(nèi)分泌治療相比，間歇性內(nèi)分泌治療可通過恢復睪酮生成緩解去勢治療引起的相關不良反應，但并不顯著改變總體生存。使用內(nèi)分泌治療直至PSA<0.2 ng/mL，然后繼續(xù)用藥3～6個月。停藥后最初每月復查PSA。此后，若PSA速率較低，可延長復查時間。內(nèi)分泌治療通常推薦在再次有癥狀出現(xiàn)或PSA>4 ng/mL后再次用藥。

3.6 內(nèi)分泌聯(lián)合多西他賽化療 在內(nèi)分泌治療開始3個月內(nèi)同時給予多西他賽化療，一般在高腫瘤負荷且全身狀況適合化療的患者中使用[高負荷定義為存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和(或)至少4處骨轉(zhuǎn)移灶，且其中至少1處為盆腔或脊柱以外的骨轉(zhuǎn)移][21]。其在低腫瘤負荷轉(zhuǎn)移性前列腺癌或STAMPEDE定義高危局部晚期(以下3種情況同時存在至少2種：臨床分期T3及以上，PSA≥40 ng/mL，GS≥8分)患者中也可使用，但患者獲益不如高腫瘤負荷者[22]。多西他賽化療在去勢敏感患者中一般應用6個周期，其余化療原則同CRPC。

3.7 內(nèi)分泌聯(lián)合阿比特龍 對于新診斷的高危未去勢轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者(以下3種情況中至少同時存在2種：GS≥8，存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，至少3處骨轉(zhuǎn)移灶[17])，若經(jīng)濟條件允許，可考慮使用內(nèi)分泌治療+阿比特龍方案至啟動轉(zhuǎn)移性CRPC(mCRPC)治療[17-18]。此外，對于不能耐受化療相關不良反應的患者，也可推薦阿比特龍聯(lián)合方案(阿比特龍1 000 mg聯(lián)合潑尼松龍或潑尼松5 mg/d)。

STAMPEDE試驗[18]顯示，較低危的未去勢轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者也可獲益于此聯(lián)合方案，但是與聯(lián)合化療相同，患者獲益不如高危腫瘤。我們目前在部分高危患者中嘗試此聯(lián)合方案。

4 CRPC的治療

4.1 治療現(xiàn)況 盡管80%～90%的患者在去勢治療初期有效，但幾乎都會不可避免地進展至去勢抵抗階段。這部分疾病一直以來都是治療的難點，盡管對一些二線內(nèi)分泌治療仍可能有效。隨著去勢治療作為敏感階段單藥治療已成為廣泛共識，口服抗雄藥物，如比卡魯胺或氟他胺，可作為CRPC的初始用藥。新型內(nèi)分泌治療藥物，如阿比特龍(雄激素合成抑制劑，國內(nèi)已上市)[23-24]、恩雜魯胺(雄激素受體的強效選擇性抑制劑，國內(nèi)尚未上市)[25-27]和阿帕魯胺(Apalutamide，雄激素受體競爭性抑制劑，國內(nèi)尚未上市)[28-29]，已顯示了其顯著延長總體生存或無轉(zhuǎn)移生存的效果，并被推薦為內(nèi)分泌治療的首選。2004年獲批后，多西他賽作為唯一顯示可顯著延長CRPC總體生存的化療藥物在此階段治療中扮演了重要角色[30]。但是其與新型內(nèi)分泌治療的最佳序貫仍有爭議，分子水平的預測標志物尚在研究和驗證中。目前本中心的選擇標準主要依靠患者對不同不良反應的可能耐受情況(新型內(nèi)分泌更多引起心血管疾病及電解質(zhì)異常，而化療更多引起血液系統(tǒng)異常)及其個人意愿和經(jīng)濟情況。由于不良反應的耐受、患者意愿及經(jīng)濟因素，傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療在實際臨床工作中仍不失為一種值得考慮的治療手段。本中心在傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療選擇及合適劑量應用方面積累了一定經(jīng)驗，小劑量口服雌激素大多可安全使用，并保持無進展生存18個月左右。mCRPC患者的治療流程見圖2。

4.2 阿比特龍 阿比特龍可用于無化療史或化療失敗的患者，既往一般在無內(nèi)臟器官轉(zhuǎn)移的患者中使用，因為有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者腫瘤惡性程度更高而需要化療[31-32]。已有研究[33]證實，新型內(nèi)分泌治療藥物如阿比特龍也可為有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤患者提供生存獲益?；颊呓邮馨⒈忍佚堉委煏r需須繼續(xù)雄激素剝奪治療。

(1)用法：阿比特龍1 000 mg 口服，同時服用潑尼松5 mg/次(2次/d) 。持續(xù)用藥，直至疾病進展。

(2)肝功能監(jiān)測：1～2級受損須更密切隨訪肝功能；若發(fā)生3或4級肝臟損害(ALT或AST升高超過5倍或正常上限)，則建議停藥，且不推薦肝功能恢復后重新嘗試。

(3)電解質(zhì)監(jiān)測：需密切隨訪血電解質(zhì)水平，預防低血鉀。

4.3 多西他賽 多西他賽可作為一般情況良好CRPC患者的治療選擇，一般為10個治療周期。加口服潑尼松5 mg，2次/d。

(1)每個周期化療前24、3 h可予以口服地塞米松7.5 mg，化療前1 h再次給予口服地塞米松7.5 mg和護胃藥(或止吐藥)預處理。

(2)如發(fā)生以下情況則停藥：疾病進展(臨床癥狀或?qū)嶒炇抑笜嘶蛴跋駥W檢查)，或嚴重不良反應發(fā)生。

(3)除非有疾病顯著惡化的證據(jù)，一般在前4個周期即使有PSA上升也應繼續(xù)使用多西他賽。這可能是多西他賽治療中的閃爍現(xiàn)象。

(4)重復多西他賽治療不建議在完成首次所有療程但無效的患者中使用。

(5)如果血小板<100×109/L，或患者身體狀況可能不是最佳，可在第1周期按照60 mg/m2的劑量給藥，第2～6周期為75 mg/m2。

(6)化療后7 d左右查血常規(guī)，若白細胞計數(shù)2.0×109/L(中性粒細胞數(shù)降至1.0×109/L)以下，需每日給予粒細胞集落刺激因子(2～5 μg/kg)至白細胞計數(shù)10.0×109/L(中性粒細胞回升至5.0×109/L)。

圖2 轉(zhuǎn)移性CRPC的處理流程圖

4.4 鐳223 鐳223可有效治療晚期前列腺癌骨轉(zhuǎn)移，可緩解骨痛，延長生存期。國內(nèi)尚未上市，目前我院承擔該藥物的國際多中心臨床試驗并完成入組數(shù)量。

4.5 類固醇皮質(zhì)激素 (1)可與GnRH激動劑聯(lián)合使用。(2)地塞米松是首選藥物。(3)有相對禁忌或無癥狀的患者可使用起始劑量0.75 mg/d，按病情需要，增至最高劑量2.25 mg/d。(4)也可使用潑尼松5 mg (2次/d)或氫化可的松20 mg( 2次/d)作為替代藥物。

4.6 口服雌激素 可在前列腺癌對GnRH激動劑和類固醇皮質(zhì)激素藥物都耐藥后考慮使用。皮質(zhì)醇藥物耐藥通常指劑量已達到地塞米松2.25 mg/d或氫化可的松20 mg(2次/d)，或潑尼松15 mg/d，或?qū)ι鲜鏊幬镉薪伞?1)通常選用己烯雌酚1 mg/d，并同時給予阿司匹林75 mg/d。(2)在骨痛癥狀較明顯的患者中，可同時加用地塞米松2 mg/d，并服用抑制胃酸藥物(如雷尼替丁)。(3)如對己烯雌酚1 mg/d沒有反應，可增加劑量至3 mg/d或改用化療。(4)若患者有乙烯雌酚相對禁忌，可改用炔雌醇0.037 5～0.05 mg， 2次/d(可從0.012 5 mg 2次/d起始，最大劑量一般可用至0.05 mg 3次/d)或戊酸雌二醇1 mg/d(4～8 mg戊酸雌二醇療效與1 mg乙烯雌酚相似)。

4.7 米托蒽醌 米托蒽醌可作為二線化療。(1)用法：米托蒽醌12 mg/m2，6個周期。同時服用潑尼松 5 mg， 2次/d，21 d為1個周期。(2)若2個周期后無證據(jù)(PSA或影像學檢查)顯示對治療有效，可考慮停藥。

4.8 其他治療 其余二線或后續(xù)化療可選擇：VP-16，雌二醇氮芥。

5 去勢抵抗性前列腺小細胞癌的治療

首選順鉑/VP-16方案。一線也可選多西他賽/卡鉑方案，可作為順鉑/VP-16無效的后續(xù)治療。

CRPC的治療一直以來都是臨床上的難點，醫(yī)學的發(fā)展離不開不斷地研究和創(chuàng)新，研究者們在繼續(xù)關注這一階段耐藥機制的同時，也將目光聚焦到了激素敏感性階段。某些創(chuàng)新性研究將新型藥物或化療提早到此階段使用顯著延長了患者的總體病程和生存時間，其中有些方案已作為常規(guī)列入了指南，有些正在進一步驗證中。結(jié)合文獻及臨床經(jīng)驗，本中心形成了我院新診斷晚期前列腺癌(圖1)及進入去勢抵抗性階段前列腺癌(圖2)的治療流程和具體使用方案。

綜上所述，前列腺癌新型藥物的最佳使用時機和互相序貫目前仍缺乏充分證據(jù)。隨著基礎研究的不斷深入以及轉(zhuǎn)化醫(yī)學的持續(xù)推進，將得出更多的前瞻性臨床試驗結(jié)論。相信會有更多也更有效的藥物用于晚期前列腺癌的常規(guī)治療，解決目前的治療難點，給患者提供更多的選擇。