夏勇，王震，劉楊，程艷，張靜文，趙月月

作者單位：1 255000 淄博,山東省淄博市張店區(qū)中醫(yī)院心內(nèi)科;2 250014 濟(jì)南,山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科;3 250014 濟(jì)南,山東中醫(yī)藥大學(xué)

高血壓是臨床上較常見的心血管系統(tǒng)疾病，其導(dǎo)致的心血管重構(gòu)可能是引發(fā)心血管危險(xiǎn)事件及腎損害的一個(gè)主要原因[1]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）屬于多功能型細(xì)胞因子，可參與調(diào)節(jié)有關(guān)胚胎發(fā)育和細(xì)胞生長(zhǎng)、分化等過(guò)程，對(duì)于免疫反應(yīng)也具有較強(qiáng)的抑制作用。胰島樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）是一種多肽，其隸屬于胰島素家族，可促使細(xì)胞發(fā)生有絲分裂及增殖。有報(bào)道指出，TGF-β1與IGF-1有助于保護(hù)心血管，并防止重構(gòu)，且對(duì)于靶器官的損害也具有較好的抑制作用[2,3]。但臨床關(guān)于二者與高血壓疾病之間的研究報(bào)道較少。本研究通過(guò)分析高血壓患者外周血中TGF-β1與IGF-1水平與其心血管重構(gòu)以及腎損傷之間的關(guān)系，旨在為臨床防治高血壓患者的心腎功能損害提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)支持，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2014年7月～2017年7月于淄博市張店區(qū)中醫(yī)院治療的高血壓患者109例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均滿足WHO關(guān)于高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②高血壓分級(jí)為2級(jí)，即：收縮壓為160～179 mmHg且（或）舒張壓為100～109 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）；③年齡＞30歲；④患者均對(duì)本研究知情同意，并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①體質(zhì)指數(shù)超過(guò)30 kg/m2者；②有原發(fā)性腎病或冠心病、先心病及心力衰竭者；③有肺部疾病、自身免疫性疾病或內(nèi)分泌疾病者；④有血液疾病或惡性腫瘤者。患者109例中，男性75例，女性34例，年齡32～72歲，平均（58.64±1.32）歲。病程5～15年，平均（11.31±0.31）年。另選同期在醫(yī)院接受健康體檢的志愿者100例作為對(duì)照組，其中男性70例，女性30例，年齡31～70歲，平均（59.23±1.27）歲。兩組一般資料比較后，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。此研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)評(píng)審?fù)ㄟ^(guò)。

1.2 方法

1.2.1 外周血TGF-β1與IGF-1水平測(cè)定 各組均禁食12 h后抽取空腹肘靜脈血4 ml，給予15 min 3000 r/min的離心后提取血清，置于-80℃的冰箱內(nèi)保存待測(cè)。利用購(gòu)自美國(guó)的R&D Systems公司的TGF-β1及IGF-1試劑盒通過(guò)酶聯(lián)免疫（ELISA）法進(jìn)行檢測(cè)，所有步驟均嚴(yán)格根據(jù)試劑盒內(nèi)說(shuō)明書的要求操作。

1.2.2 超聲檢測(cè) 采用購(gòu)自美國(guó)惠普公司的HP 5500型超聲心動(dòng)儀進(jìn)行心臟超聲檢測(cè)，觀察各組受試者左心室形態(tài)及功能，并記錄左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）。左心室肥厚的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為[5]：男性LVMI值＞125 g/m2，女性LVMI值＞110 g/m2。再通過(guò)購(gòu)自美國(guó)GE公司的LOGIQ-7型彩超儀對(duì)各組受試者的頸動(dòng)脈實(shí)施超聲檢測(cè)，觀察并測(cè)量其頸動(dòng)脈的內(nèi)膜中層厚度（IMT）。正常為IMT＜0.9 mm，增厚為0.9～1.2 mm，粥樣斑塊為MIT＞1.2 mm。

1.2.3 尿白蛋白排泄率（UAER）檢測(cè) 各組均測(cè)定從早8:00至次日晨間8:00這24 h的尿液，添加甲苯防腐劑，利用購(gòu)自南京諾爾曼公司的散射比濁儀檢測(cè)UAER。其中UAER＜20 μg/min為正常；UAER在20～200 μg/min間為微量白蛋白尿，UAER＞200 μg/min為臨床白蛋白尿。

1.3 觀察指標(biāo) 對(duì)比兩組IMT、LVMI、UAER、IGF-1及TGF-β1水平，不同IMT患者和不同尿白蛋白患者的IGF-1和TGF-β1水平，分析左心室肥厚與患者IGF-1和TGF-β1水平的關(guān)系，患者IGF-1和TGF-β1與IMT、LVMI及UAER的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過(guò)SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件實(shí)施分析，其中計(jì)數(shù)資料以例數(shù)/百分比（n，%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料采用（±s）表示，多組數(shù)據(jù)比較應(yīng)用單因素方差分析，組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)。相關(guān)性分析應(yīng)用Spearman法進(jìn)行處理分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組相關(guān)指標(biāo)的對(duì)比 觀察組的IMT和LVMI，及UAER、IGF-1和TGF-β1水平均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

2.2 不同IMT水平患者的IGF-1和TGF-β1水平對(duì)比 粥樣斑塊組和增厚組患者的IGF-1和TGF-β1水平均明顯高于正常組，且粥樣斑塊組明顯高于增厚組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

2.3 左心室肥厚與患者IGF-1和TGF-β1水平的關(guān)系分析 肥厚組患者的IGF-1和TGF-β1水平均分別明顯高于無(wú)左心室肥厚組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）（表3）。

2.4 不同尿白蛋白患者的IGF-1和TGF-β1水平對(duì)比 臨床白蛋白尿組和微量白蛋白尿組的IGF-1和TGF-β1水平均明顯高于正常組，且臨床白蛋白尿組明顯高于微量白蛋白尿組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

表1 組患者生化指標(biāo)的對(duì)比（±s）

表1 組患者生化指標(biāo)的對(duì)比（±s）

注：IMT：內(nèi)膜中層厚度；LVMI：左心室質(zhì)量指數(shù)；UAER：尿白蛋白排泄率；IGF-1：胰島樣生長(zhǎng)因子-1；TGF-β1：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1

組別 例數(shù) IMT（mm） LVMI（g/m2） UAER（μg/min） IGF-1（μg/L） TGF-β1（μg/L）觀察組 109 0.97±0.28 105.88±23.29 23.28±10.62 120.84±17.66 39.17±8.19對(duì)照組 100 0.60±0.17 71.92±12.34 6.27±2.13 79.63±8.72 9.94±1.31 t值 - 11.422 13.001 15.726 21.092 35.272 P值 - 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

表2 不同IMT水平患者的IGF-1和TGF-β1水平對(duì)比（±s）

表2 不同IMT水平患者的IGF-1和TGF-β1水平對(duì)比（±s）

注： IGF-1：胰島樣生長(zhǎng)因子-1；TGF-β1：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1；與正常組比較，aP＜0.05；與增厚組比較，bP＜0.05

組別 例數(shù)（n） IGF-1（μg/L） TGF-β1（μg/L）粥樣斑塊組 42 134.27±9.83ab41.82±4.07ab增厚組 32 113.65±11.24a36.24±3.18a正常組 35 96.70±6.31 32.29±3.50 F值 - 11.281 6.974 P值 - 0.000 0.000

2.5 患者IGF-1和TGF-β1與IMT、LVMI及UAER的相關(guān)性分析 根據(jù)Spearman法分析相關(guān)性可知，患者IGF-1和TGF-β1均分別與IMT、LVMI及UAER水平呈正相關(guān)（P＜0.05）（表5）。

3 討論

高血壓疾病早期，患者體內(nèi)的交感神經(jīng)系統(tǒng)及“腎素-血管緊張素-醛固酮”系統(tǒng)被過(guò)度激活，致使兒茶酚胺和腎上腺素，以及血管緊張素Ⅱ這類與血管活性有關(guān)的物質(zhì)水平上升，導(dǎo)致心率持續(xù)變快，并加速心血管系統(tǒng)重構(gòu)[6,7]。同時(shí)，由于受到神經(jīng)和體液等機(jī)制的調(diào)控以及其他因素的共同影響，導(dǎo)致血壓發(fā)生晝夜節(jié)律性改變，更易對(duì)患者的腎臟等靶器官造成損害。IGF-1和TGF-β1均為調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)細(xì)胞生長(zhǎng)與分化的細(xì)胞因子，有報(bào)道指出[8-10]，二者不僅同高血壓患者的心血管重構(gòu)有一定關(guān)聯(lián)，同時(shí)還可能與靶器官損害有關(guān)，但相關(guān)報(bào)道并無(wú)深入研究。本研究通過(guò)分析高血壓患者外周血中IGF-1和TGF-β1水平的變化及其與心血管重構(gòu)及腎損傷之間的關(guān)系，希望為臨床治療高血壓與預(yù)防靶器官損害提供科學(xué)的數(shù)據(jù)支持。

表3 左心室肥厚與患者IGF-1和TGF-β1水平的關(guān)系分析（±s）

表3 左心室肥厚與患者IGF-1和TGF-β1水平的關(guān)系分析（±s）

注：IGF-1：胰島樣生長(zhǎng)因子-1；TGF-β1：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1

組別 例數(shù) IGF-1（μg/L） TGF-β1（μg/L）無(wú)左心室肥厚組 51 103.22±7.91 36.11±4.03左心室肥厚組 58 129.91±9.24 47.13±6.16 t值 - 16.085 10.887 P值 - 0.000 0.000

表4 不同尿白蛋白患者的IGF-1和TGF-β1水平對(duì)比（±s）

表4 不同尿白蛋白患者的IGF-1和TGF-β1水平對(duì)比（±s）

注： IGF-1：胰島樣生長(zhǎng)因子-1；TGF-β1：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1；與正常組比較，aP＜0.05；與微量白蛋白尿組比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) IGF-1（μg/L） TGF-β1（μg/L）臨床白蛋白尿組 47 128.57±9.48ab 40.88±6.73ab微量白蛋白尿組 40 109.11±10.13a36.57±4.15a正常組 22 91.78±7.90 30.19±3.21 F值 - 23.121 9.874 P值 - 0.000 0.000

表5 患者IGF-1和TGF-β1與IMT、LVMI及UAER的相關(guān)性分析（r，P）

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組的IMT和LVMI，以及UAER、IGF-1和TGF-β1水平均分別明顯高于對(duì)照組（P均＜0.05），這提示了高血壓患者的心、腎、頸動(dòng)脈具有一定的損害，且IGF-1和TGF-β1水平也明顯上升。分析原因，主要可能是因?yàn)楦哐獕夯颊哐獕旱臅円构?jié)律性改變對(duì)其心、腎、頸動(dòng)脈等血管壁產(chǎn)生了刺激與損傷，進(jìn)而導(dǎo)致IGF-1和TGF-β1等細(xì)胞因子在機(jī)體內(nèi)水平的上升[11,12]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，粥樣斑塊組和增厚組患者的IGF-1和TGF-β1水平均分別明顯高于正常組，且粥樣斑塊組又明顯高于增厚組（P均＜0.05），提示隨著頸動(dòng)脈IMT水平上升，IGF-1和TGF-β1水平也明顯升高。究其原因，頸動(dòng)脈IMT能間接地反映出高血壓患者機(jī)體的整體性動(dòng)脈粥樣硬化情況，而IGF-1和TGF-β1可能參與到了此種粥樣硬化的病變進(jìn)程中[13-15]。本文還顯示，左心室肥厚組患者的IGF-1和TGF-β1水平均分別明顯高于無(wú)左心室肥厚組，而臨床白蛋白尿組和微量白蛋白尿組的IGF-1和TGF-β1水平均分別明顯高于正常組，且臨床白蛋白尿組又明顯高于微量白蛋白尿組（P均＜0.05），提示了存在左心室肥厚及UAER水平更高的高血壓患者IGF-1和TGF-β1水平也明顯更高，原因主要可能是與高血壓患者心、腎功能的損害直接或間接地調(diào)節(jié)了IGF-1和TGF-β1水平等因素有關(guān)[16]。具體而言，在對(duì)心功能的影響方面，左心室肥厚能夠增加心血管事件的發(fā)生率及患者的死亡率，也是冠心病和充血型心力衰竭的一個(gè)重要影響因素，而在對(duì)機(jī)體心血管造成損害的過(guò)程中，IGF-1和TGF-β1發(fā)揮了一定的調(diào)節(jié)作用。在對(duì)腎功能的影響方面，IGF-1和TGF-β1能導(dǎo)致機(jī)體的腎臟細(xì)胞肥大，并使細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生過(guò)度沉積，進(jìn)而致使腎小球發(fā)生肥大和硬化。同時(shí)，腎臟作為IGF-1及TGF-β1降解的器官，在發(fā)生腎功能損害時(shí)會(huì)導(dǎo)致腎臟清除IGF-1和TGF-β1的能力下降，從而進(jìn)一步加重了對(duì)腎臟的損害，最終使得IGF-1和TGF-β1水平明顯升高。此外，本文根據(jù)Spearman法分析相關(guān)性可知，患者IGF-1和TGF-β1均分別與IMT、LVMI及UAER水平呈正相關(guān)（P均＜0.05），再次證實(shí)了IGF-1和TGF-β1與高血壓患者的心血管重構(gòu)及腎損傷均具有緊密聯(lián)系。國(guó)外Kiec-Wilk等[17]報(bào)道中也有類似的結(jié)論可進(jìn)行佐證。

綜上所述，高血壓患者的外周血IGF-1和TGF-β1水平與其心血管重構(gòu)及腎損傷均具有緊密聯(lián)系，臨床上可通過(guò)對(duì)IGF-1和TGF-β1水平實(shí)施監(jiān)測(cè)，從而更好地防止高血壓患者心、腎等器官功能的損害。